Page 37 - 《中国药房》2021年3期
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表2   各组小鼠血清中骨形成和骨吸收指标的测定结果                         利拉鲁肽可刺激小鼠前成骨细胞 MC3T3-E1 或人骨髓
            （x±±s，n＝10）                                    基质细胞向成骨细胞的分化 ；GLP-1（7-36）酰胺和艾
                                                                                     [13]
        Tab 2 Indicators of bone formation and bone resorp-  塞那肽对骨吸收均具有抑制作用 。但小分子GLP-1R
                                                                                        [13]
               tion in mice of each group（x±±s，n＝10）       激动剂DMB是否也参与骨代谢的调节尚不明确。
        组别       BALP，U/L   OPG，pg/mL  TRAP，U/L  CTX-Ⅰ，ng/mL   经双侧卵巢切除术建立的模型小鼠是研究中老年
        假手术组     3.05±0.23  403.32±38.51  4.64±0.29  7.45±0.53  女性绝经后骨质疏松较好的动物模型 。有研究指出，
                                                                                            [15]
        模型组      4.24±0.20 ＊  603.72±47.34 ＊  10.02±0.57 ＊＊  23.45±0.48 ＊＊
        阳性对照组    7.88±0.25 ##  1 000.14±43.56 ##  8.45±0.59 #  20.51±0.66 #  骨质疏松患者由于生理性骨转换功能的改变，会降低骨
        DMB组     6.26±0.18 ##  942.43±40.70 ##  7.97±0.63 #  16.65±0.82 ##                    [16]
                                                           骼中BMC的水平，从而增加骨折的风险 ；BMD可反映
           注：与假手术组比较，P＜0.05， P＜0.01；与模型组比较，P＜                                                            [4]
                          ＊
                                 ＊＊
                                                     #
                                                           骨质疏松的程度，也是预测骨折风险的重要依据之一 ；
        0.05，P＜0.01
           ##
                                                           此外，骨微结构的恶化也是导致骨强度下降和骨折风险
                                 ＊
                                         ＊ ＊
           Note：vs. sham operation group， P＜0.05， P＜0.01；vs. model
                                                                          [3]
                                                           增加的重要因素 。BALP、OPG 是骨形成的标志物，其
                   ##
            #
        group，P＜0.05，P＜0.01
                                                           中 OPG 由成骨细胞分泌，能调节破骨细胞的分化；
        表3   各组小鼠股骨骨生物力学参数的测定结果（x±±s，
                                                           TRAP、CTX-Ⅰ是骨吸收标志物，TRAP可反映破骨细胞
             n＝10）
                                                           活性及骨吸收状态，CTX-Ⅰ常用于评价抗骨吸收药物
        Tab 3 Biomechanical parameters of femur in mice of
                                                           的治疗效果      [17－18] 。在骨质疏松发生的过程中，上述生化
               each group（x±±s，n＝10）
                                                           指标也会发生变化。
        组别      最大载荷，kg·m/s 2  刚度，N/mm  应力，MPa  杨氏模量，MPa
        假手术组     18.23±0.32  84.81±3.33  24.44±1.23  9.11±0.87  本课题组前期预实验结果发现，DMB（0.2、1、5
        模型组      10.01±0.21 ＊＊  56.37±2.94 ＊＊  11.08±1.78 ＊＊  3.45±0.10 ＊＊  mg/kg）可随剂量增加而增加/降低骨质疏松模型小鼠血
        阳性对照组    14.82±0.31 #  79.61±3.17 #  16.53±0.29 #  6.51±0.11 #
        DMB组     13.45±0.28 #  62.83±1.73 #  14.63±1.53 #  5.67±0.32 #  清中 BALP/TRAP 水平，这提示其可影响小鼠的骨代谢
                                                           水平。基于此，本研究进一步探讨了 DMB 改善骨质疏
                                            #
                         ＊＊
           注：与假手术组比较， P＜0.01；与模型组比较，P＜0.05
           Note：vs. sham operation group， P＜0.01；vs. model group，P＜  松的作用。结果显示，模型组小鼠经双侧卵巢切除后，
                                 ＊ ＊
                                                    #
        0.05                                               其骨量流失、骨微结构恶化，BMC、BMD 和骨生物力学
        4 讨论                                               参数均显著降低（P＜0.05 或 P＜0.01），血清中 BALP、
            目前，肽类 GLP-1R 激动剂如艾塞那肽、利拉鲁肽、                    OPG、TRAP、CTX-Ⅰ水平均显著升高（P＜0.05 或 P＜
        索马鲁肽等，主要用于2型糖尿病的临床治疗，其给药方                          0.01），这是由于小鼠经双侧卵巢切除术后其体内雌激素
                                                                                                      [10]
        式主要是皮下或肌内注射，但患者使用不便且依从性很                           缺乏，从而会刺激骨形成、骨吸收指标水平的升高 ；经
        差 [5，8] 。虽然在 2019 年 9 月索马鲁肽的口服制剂被批准                E2和DMB干预后，小鼠骨量增加，骨微结构改善，BMC、
        上市，但是其药物剂量约是皮下注射剂量的数十倍，且                           BMD、骨生物力学参数和血清中 BALP、OPG 水平均显
        价格非常昂贵 。现有GLP-1R激动剂中，根据化学结构                        著升高，而血清中 TRAP、CTX-Ⅰ水平均显著降低（P＜
                    [9]
        可分为一氧二氮杂蒽类、硝基吡唑类、喹喔啉硫醚类、亚                          0.05或P＜0.01）。此结果与已报道的GLP-1R激动剂在
        胺噻唑烷酮类、环丁烷类和喹喔啉类等，体外研究显示，                          多种动物模型中的促成骨作用相一致                [19－21] 。
        一氧二氮杂蒽类、硝基吡唑类和喹喔啉硫醚类化合物均                               综上所述，DMB 可通过增加骨量、改善骨微结构、
        能与 GLP-1R 竞争性结合 ，但尚无体内活性的研究报                       升高骨形成相关指标的表达和骨生物力学参数以及降
                              [10]
        道。此外，亚胺噻唑烷酮类化合物本身并无任何活性，但                          低骨吸收相关指标的表达来发挥改善骨质疏松的作
        当其与GLP-1R结合后，可增加GLP-1的生物活性                 [10－11] ；  用。由于 DMB 是小分子化合物，其空间结构和肽类激
        环丁烷类化合物（如Boc5）虽然具有体内降糖活性，但是                        动剂不同，可能使其与 GLP-1R 的亲和力和内在活性与
                                                                              [22]
                           [11]
        其合成制备工艺复杂 ，因此开发价值有限；喹喔啉类                           肽类激动剂存在差异 。目前，多条信号通路已被证实
        化合物DMB可通过激活GLP-1R，促进胰岛细胞系分泌                        与GLP-1R介导的骨代谢调节作用有关，如蛋白激酶C-β 2
                                                                    [2]
        胰岛素和改善正常小鼠糖耐量，同时还可增加GLP-1对                         （PKC-β 2 ） 、IGF-1/IGF-1 受体  [12] 、PI3K/Akt 和细胞外因
                                                                      [13]
        其受体的亲和力       [6－7] ，具有一定的开发潜力。                    子/β-联蛋白 通路等，而 DMB 改善骨质疏松作用是否
            研究发现，GLP-1及其受体的信号转导通路参与了                       直接通过激动 GLP-1R 受体，或通过上述信号通路参与
        骨代谢过程     [12－14] ，如GLP-1受体激动剂可通过激活胰岛              骨代谢调节还有待进一步研究。
        素样生长因子 1/磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（IGF-1/                  参考文献
        PI3K/Akt）信号通路，促进大鼠衰老成骨细胞的增殖 ；                      [ 1 ]  GIRDHAR K，DEHURY B，KUMAR SINGH M，et al.
                                                     [12]

        中国药房    2021年第32卷第3期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 3  ·287 ·
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