Page 135 - 《中国药房》2021年3期
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[21]
        酸平衡转运体（hENT1）的基因表达可用于GEM联合铂                        化疗有效率差异无统计学意义（P＞0.05） 。CDA 76位
        类治疗疗效和预后的预测，因此了解与 GEM 疗效相关                         点含 C 等位基因的患者获得肿瘤应答生物可能性明显
                                                                                          [22]
        的SNPs功能和临床应用将有助于确定该药的潜在生物                          较高，其客观缓解率（ORR）为 48％ 。A79C 位点的基
        标志物，为部分患者实现精准化治疗               [13－15] 。           因多态性与NSCLC患者吉西他滨化疗反应有显著相关
        1.1 RRM1相关基因多态性                                    性（CC+CA vs. AA；OR＝0.677，95％CI为0.282～1.682，
            RRM1 基因编码产物是参与 DNA 合成和修复的关                     P＝0.001），携带突变等位基因的患者 OS 较差，同时更
        键蛋白，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起关键作                           易出现中性粒细胞（NEUT）减少症（OR＝1.313，95％CI
                                                                                    [23]
        用 [7－8] 。RRM1的表达水平升高会使肿瘤细胞对GEM的                    为 0.157～10.981，P＜0.001） 。A79C 位点突变型患者
        耐药性增加，而晚期 NSCLC 患者外周血和肿瘤组织中                        发生重度 NEUT 减少症（33.33％ vs. 16.13％，P＜0.05）
                                                     [16]
        RRM1 mRNA 表达均较低，故可从 GP 化疗中受益 。                     和血红蛋白降低（22.45％ vs. 9.59％，P＜0.05）的风险均
                                                                   [24]
        RRM1 和切除修复交叉互补基因1（ERCC1）的联合基因                      显著增加 。
        检 测 可 提 高 晚 期 NSCLC 患 者 的 生 存 期 。 ERCC1            1.3 hENT1相关基因多态性
                                             [17]
        19007 C＞T 基 因 型 患 者 在 治 疗 反 应（χ ＝1.09，P＝               GEM在体内主要经hENT1和hCNT1-3转运至肿瘤
                                             2
                                                                [25]
        0.581）方面无统计学差异；RRM1-37 C＞A位点AC基因                   细胞 。hENT1 基因的表达增加是 GEM 敏感性的决定
        型患者无进展生存期[风险比（HR）＝0.39，95％置信区                      因素，hENT1基因可预测GEM治疗NSCLC患者的有效
                                                                           [28]
        间（CI）为 0.22～0.70，P＝0.000 1]和生存期（OS）（HR＝            性  [26－27] 。Myers 等 报道了 C1345G、G1050A 和 G706C
        0.39，95％CI为0.18～0.82，P＝0.010 4）显著短于CC或AA           位点基因多态性可能影响 hENT1 的表达。研究表明，
        基因型患者，同时观察到携带ERCC1/RRM1 TT/CC基因                    hENT1 G706C位点携带GG等位基因的患者的应答率和
        型患者的疾病控制率较高（HR＝4.78，95％CI 为 1.82～                  OS 高于 GC 或 CC 基因型患者（19.0 个月 vs. 15.1 个月，
        12.56，P＝0.047） 。Mlak等 研究发现，RRM1-37 C＞A             P＜0.001）；GC+CC基因型患者的化疗无效的HR是GG
                                [8]
                      [18]
        位点 AA 基因型患者（10.5 个月 vs. 3.5 个月，HR＝2.17，            基因型患者的1.89倍（95％CI为1.23～2.90，P＝0.004）；
        95％CI 为 1.02～4.62，P＝0.043 7）和-524C＞T 位点 CC         hENT1 706 位点的基因多态性与接受 GEM 为基础的联
        基因型患者（10.5个月 vs. 3.5个月，HR＝2.12，95％CI为              合化疗方案的晚期 NSCLC 患者的疗效有关，它有可能
                                                                                                      [15]
        1.06～4.27，P＝0.034 3）在基于铂类和GEM一线化疗中                 成为将来指导NSCLC患者治疗的一个生物标志物 。
        中位无进展生存期（PFS）的有效延长是其他基因型患者                         2 PTX的药物基因组学
                     [19]
        的2倍。但张璇 的研究却发现，RRM1 37位点AC基因                           PTX可通过与微管蛋白b亚基结合引起微管功能紊
        型患者的 PFS 明显长于其他基因型患者（5.89 个月 vs.                   乱而发挥治疗作用，具有抗血管生成和抗肿瘤活性 。
                                                                                                        [29]
        4.0 个月，P＝0.043 7），AC 基因型患者的化疗敏感性是                  PTX 治疗结果的可变性部分取决于药物暴露量以及对
        其他基因型患者的 2.406 倍（P＝0.042），OS 也更具有优                 肿瘤患者的敏感性，其药动学和药效学部分由 SNPs 变
        势（P＜0.01）。上述研究结果提示，RRM1 37位点的多态                    异性决定，而 SNPs 可能通过改变细胞内药物的浓度来
        性可能成为Ⅳ期 NSCLC 患者接受 GEM 联合铂类化疗                      影响恶性肿瘤的预后；影响PTX体内疗效的蛋白因子主
        效果的预测指标，但由于现有研究样本量较小，且结论                           要包括 ATP 结合盒式跨膜转运蛋白超家族 B 亚群 1
        尚不一致，仍有待规模更大、设计更严谨的前瞻性研究                           （ABCB1）、ATP 结合盒式跨膜转运蛋白超家族 C 亚群 1
        进行证实。                                              （ABCC1）表达的 p-糖蛋白（p-gp）、多药耐药结合蛋白
        1.2 CDA相关基因多态性                                     （MRP2）以及药物代谢细胞色素P450 （CYP）酶 。
                                                                                                 [30]
            CDA 活 性 的 改 变 在 GEM 代 谢 中 有 重 要 作 用 ，          2.1 药物转运蛋白的基因多态性
        A79C、G208A 和 A76C 位点的基因多态性可影响 CDA                      PTX 相关药物转运蛋白 ABCB1、ABCC1 和 NAD
        的酶活性 。A79C 突变等位基因频率在韩国人、日本                         （P）H 脱氢酶（醌）1（NQO1）的基因 SNPs 与患者无进展
                [14]
        人、华裔美国人、美国白种人和非裔美国人中分别为                            生存率相关。有研究指出，在血液学和非血液学毒性方
        15.3％、20.4％、15.5％、32.7％和 8.7％；G208A 突变等位           面，药物转运蛋白（ABCB1和ABCG2）的基因SNPs与患
        基因频率在韩国人和日本人中分别为 0.5％和 2.2％，而                      者血小板、中性粒细胞减少有关，ABCB1 1236 C＞T 和
        华裔美国人、美国白种人和非裔美国人均未出现该突变                           rs2235015位点的SNPs分别与患者PFS和血小板减少有
        基因 。有研究对 120 例接受含有 GEM 化疗方案的                       关，ABCB1 3435C＞T位点的SNPs可影响蛋白质构象和
            [20]
        NSCLC 患者的 CDA A79C 和 G208A 位点进行分型，结                底物特异性 。窦雪琳等 研究指出，ABCB1、ABCC2
                                                                      [31]
                                                                                  [32]
        果表明，A79C 位点突变基因型患者化疗无效的风险升                         和溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B3（SLCO1B3）
        高；G208A 位点中，GA 和 AA 基因型相较 GG 基因型的                  被称为卡铂和 PTX 转运蛋白；同时，含 LIM 基因序列的


        中国药房    2021年第32卷第3期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 3  ·381 ·
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