Page 134 - 《中国药房》2021年3期

铂类联合第三代化疗药物治疗非小细胞肺癌的药物基因组学研

究进展 Δ

刘 姗 1，2＊ ，李兴德 ，宋沧桑 ，张 阳 ，赖 泳 ，张函舒（1.昆明市第一人民医院药学部，昆明 650011；2.大
1，2
1
1，2 #
2
1
理大学药学院，云南 大理 671000）
中图分类号 R968 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）03-0380-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.22

摘 要 目的：了解铂类联合第三代化疗药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的药物基因组学研究进展，为临床个体化用药提供参
考。方法：以“非小细胞肺癌”“吉西他滨联合铂”“紫杉类联合铂”“伊立替康联合铂”“基因多态性”“单核苷酸多态性”
“Non-small-cell lung”“NSCLC”“Gemcitabine double platinum”“Purple double platinum”“Irinotecan double platinum”“Genetic poly-
morphism”“Single nucleotide polymorphism”等为关键词，在中国知网、维普网、万方数据、PubMed 等数据库中组合检索 2000 年 1
月－2020年6月发表的相关文献，就铂类分别联合吉西他滨、紫杉醇和伊立替康治疗NSCLC患者的临床反应与DNA合成修复、
转运蛋白和代谢酶相关基因多态性等方面的相关性进行分析。结果与结论：遗传多态性可导致铂类联合第三代化疗药物治疗
NSCLC的临床反应的个体间差异。在吉西他滨联合铂类治疗中，参与DNA合成修复的核糖核苷酸还原酶1亚基（RRM1）基因37
位点杂合突变与化疗效果相关性存在较大争议；药物代谢酶中胞苷脱氨酶（CDA）基因79位点突变可导致患者化疗无效、血液学
毒性风险增高；药物转运蛋白中人类核苷酸平衡转运体（hENT1）基因706位点突变可导致患者生存期缩短。在紫杉醇联合铂类治
疗中，与化疗效果密切相关的多药耐药转运蛋白ATP结合盒式跨膜转运蛋白超家族B亚群1（ABCB1）基因1236、3435位点及溶质
载体有机阴离子转运体家族成员1B3基因334、699位点突变均可能增加血液学毒性；药物代谢酶细胞色素P450 （CYP）2C8*3 1196、
416位点的基因多态性与患者疗效的相关性还需进一步验证。在伊立替康单用或联合铂类治疗中，药物代谢酶尿苷二磷酸葡糖
醛酸转移酶1A（UGT1A）1*6、*28基因多态性可能成为中性粒细胞缺乏和腹泻等相关毒性的预测指标。因此，对铂类联合吉西他
滨、紫杉醇和伊立替康治疗NSCLC患者的基因组学研究，可用于优化肿瘤患者的治疗策略，提高化疗方案的有效率，为患者的个
性化合理用药提供依据。
关键词 非小细胞肺癌；药物基因组学；基因多态性；单核苷酸多态性；吉西他滨；紫杉类；伊立替康；铂类

肺癌是我国癌症病死率排名榜首的癌症类型，2020 “Gemcitabine double platinum”“Purple double platinum”
年我国男性和女性肺癌患者占所有癌症患者的比例分 “Irinotecan double platinum”“Genetic polymorphism”
[1]
别 为 21.8％ 和 13.2％ 。 肺 癌 包 括 非 小 细 胞 肺 癌 “Single nucleotide polymorphism”等为关键词，在中国知
（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC占所有肺癌的 网、维普网、万方数据、PubMed 等数据库中组合检索
80％以上，主要包括非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌 。随 2000 年 1 月－2020 年 6 月发表的相关文献，对铂类联合
[2]
着多种治疗NSCLC的第三代化疗药物如抗代谢类药物 第三代化疗药物 GEM/PTX/CPT-11 治疗的 NSCLC 患者
吉西他滨（GEM），紫杉类药物紫杉醇（PTX）、多西他赛， 的相关基因进行筛选，并进行药物基因组学分析，以期
喜树碱类药物伊立替康（CPT-11）等进入临床应用，与铂 为其临床个体化用药提供参考。
类联合可使患者1年生存率达到30％～40％，且优于单 1 GEM的药物基因组学
药治疗，适用于体力状态（PS）评分较好的Ⅳ期 NSCLC GEM 是脱氧胞苷嘧啶类抗代谢物的类似物，在
[3]
患者 。研究表明，晚期NSCLC患者接受铂类联合化疗 DNA 复制过程中，其通过脱氧胞苷激酶（DCK）磷酸化
方案时，其疗效和预后受单核苷酸多态性（SNPs）影响可 生成的活性代谢产物被整合到 DNA 中，从而诱导肿瘤
表现出个体差异 [4－5] ，因此鉴定对含铂类联合化疗方案
[7]
细胞凋亡 。胞苷脱氨酶（CDA）是 GEM 通过脱氨基方
有反应的生物标记物是提高NSCLC患者存活率和疗效
式代谢失活的关键酶 。核糖核苷酸还原酶的过表达可
[8]
[6]
的重要方法 。为此，笔者以“非小细胞肺癌”“吉西他滨
导致 GEM 活性产物的增加，从而增加 DCK 的反馈抑
联合铂”“紫杉类联合铂”“伊立替康联合铂”“基因多态
[9]
制，导致 GEM 耐药 。GEM 联合铂类化疗疗效显著优
性”“单核苷酸多态性”“Non-small-cell lung”“NSCLC”
于单药，其中顺铂或卡铂联合GEM（GP方案）最为常用，
Δ 基金项目：云南省卫生科技计划项目（No.2017NS088） 但是该方案不良反应较大，且只对部分患者有效 [10－11] 。
＊ 药 师 ，硕 士 研 究 生 。 研 究 方 向 ：临 床 药 学 。 电 话 ：0871-
药物转运蛋白和代谢酶基因SNPs的存在是肿瘤对药物
67390651。E-mail：2352836146@qq.com
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产生耐药和疗效出现个体差异的原因之一 。研究发
# 通信作者：主任药师，硕士生导师，硕士。研究方向：临床药学、
药事管理。电话：0871-3196391。E-mail：smart1103@163.com 现，核糖核苷酸还原酶 1 亚基（RRM1）、CDA、人类核苷
·380 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 3 中国药房 2021年第32卷第3期