Page 136 - 《中国药房》2021年3期
P. 136

蛋白激酶 2（LIMK2）基因的 rs4141404：A＞C 位点的基                 因分型指导下的个体化治疗的开展，参与药物代谢的基
        因多态性可能是中国汉族人群发生PTX介导的2/3级外                          因被强调为引起严重毒性的重要原因 。
                                                                                            [36]
        周感觉神经病变的风险因素。1 项对晚期 NSCLC 患者                            目前，研究最多的突变主要集中在UGT1A1基因启
                                                                                         [37]
        接受一线 PTX 和卡铂方案疗效影响的基因多态性研究                          动子区TATA序列和第1外显子区 ：UGT1A1基因启动
        显示，SLCO1B3 334 T＞G和699 G＞A位点纯合突变者                   子区存在大量的胸腺嘧啶-腺嘌呤（TA）碱基重复序
        的 3/4 级贫血发生率较高（P＝0.002）；ABCB1 2677T＞                列，UGT1A1*1（野生型）为6个TA重复序列（即TA6/6或
        G/A 位点 GG/GA/AA 基因型患者的 PFS 短于其他基因                   *1/*1）；UGT1A1*28 为 7 个 TA 重复序列，基因分型包括
        型 患 者（HR＝1.49，P＝0.017）；缺 氧 诱 导 因 子（HIF）             纯合突变型（即 TA7/TA7 或*28/*28）和杂合突变型（即
        1a 1834 G＞A位点GA基因型患者较GG基因型患者的                       TA6/TA7 或*1/*28）；UGT1A1*6 为 UGT1A1 基因第 1 个
                                 [33]
        PFS短（HR＝2.47，P＝0.008） 。                             外显子 211 位碱基的突变即 211 G＞A。生物信息学分
        2.2 药物代谢酶的基因多态性                                     析表明，该位点的突变可导致蛋白的疏水性和二级结构
            PTX 主要的不良反应是严重的毒性，如超敏反应、                        发 生 改 变 ，使 SN-38 葡 糖 醛 酸 化 活 性 的 效 率 降 低 。
        胃肠道毒性、骨髓抑制和神经毒性。其中，胃肠道不良                            UGT1A1 基因存在种族差异，白种人中 UGT1A1*28 TA
        事件包括厌食、黏膜炎、口腔炎、吞咽困难、恶心、呕吐、                          6/TA 6等位基因频率约为50％，TA 6/TA 7等位基因频率
        便秘和腹泻；血液学不良事件主要为贫血、白细胞减少                            约为 40％，TA 7/T A 7等位基因频率约为10％；TA 7/TA
        症、中性粒细胞减少症和血小板减少症；神经毒性主要                            7 基因型在非洲人中的等位基因频率约为 10％，但在亚
                         [29]
                                                                         [38]
        为 感 觉 神 经 病 变 。 PTX 的 代 谢 酶 包 括 CYP 家 族             洲人中不到5％ 。
        CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8，负责活性氧解毒的谷胱甘                        UGT1A1*28基因突变患者发生3～4级白细胞减少
                   [30]
        肽S-转移酶 。近期的研究发现，参与神经元发育和再                           的风险显著高于野生型患者（OR＝10.79，95％CI 为
                                                                                [39]
        生的受体酪氨酸激酶 TUBB2A、EPHA5 和 EPHA6 的基                   1.24～93.86，P＝0.016） 。在亚洲人群中 UGT1A1*28
        因 多 态 性 可 能 与 神 经 毒 性 有 关 ；参 与 PTX 代 谢 的            基因多态性与腹泻的关系更为密切，且UGT1A1*6基因
        CYP2C8*3 的 416 G＞A 和 1196 A＞G 基因多态性与高               多态性主要与亚洲人群粒细胞减少及腹泻的发生相
                                                              [40]
        腹泻发病率（P＝0.017）显著相关；CYP2C8*3杂合基因多                    关 。研究发现，UGT1A1*6 基因多态性更能预测中性
        态性与PTX-α羟化活性降低有关（P＜0.05），因此这种基                      粒细胞减少症，如 GA+AA 基因型患者发生 4 级中性粒
        因型的患者PTX清除率较低，但同时其正常细胞的毒性                           细胞减少的风险增加了约 3 倍（OR＝3.2，95％CI 为
        风险也相应增加 。                                           0.69～15.04），而 TA6/6 且 GG 基因型患者 3～4 级迟发
                      [34]
        3 CPT-11的药物基因组学                                     性腹泻及血小板减少的发生率均较其他基因型患者
            CTP-11是一种水溶性喜树碱类似物，通过干扰哺乳                       低 [41－42] 。UGT1A1*6 AA基因型患者发生3～4级迟发性
        动物DNA拓扑异构酶Ⅰ而特异性作用于细胞S期，从而                           腹泻的风险是 GG 携带者的 3.79 倍（95％CI 为 1.35～
        阻断DNA复制，发挥抗癌活性；其在体内的作用机制较                           10.67），UGT1A1*28 TA7/7患者发生3～4级中性粒细胞
        复杂，在不同种族人群的癌症患者中表现出巨大差异，                            减 少 的 风 险 是 TA6/6 者 的 1.61 倍（95％ CI 为 1.44～
        导致患者间这种差异的因素主要包括遗传和非遗传因                             12.65），发生腹泻（26.9％ vs. 5.9％，P＝0.007）及血小板
          [35]
        素 。遗传原因包括编码 CTP-11 生物化学途径中各种                        减少（41.7％ vs. 10.5％，P＝0.027）的风险有所增加，但
                                                                          [43]
        药物转运体和药物代谢酶的基因多态性，对 CTP-11 的                        不影响近期疗效 。UGT1A1*6 突变明显增加了发生 3
                                                                         2
        药代动力学和药效学有很大影响。尿苷二磷酸葡萄糖                             级以上腹泻（χ ＝11.71，P＜0.01）和中性粒细胞减少
                                                              2
        醛酸转移酶1A（UGT1As）可能是CTP-11毒性的预测因                     （χ ＝8.66，P＝0.01）的风险，而 UGT1A1*28 突变能显著
                                                                                                         [44]
                                                                                  2
        子，UGT1A1*6 和*28 基因多态性在 CTP-11 诱导的毒性                 增加患者血小板减少（χ ＝16.26，P＜0.01）的风险 。
        形成中具有较大作用 。                                         UGT1A1*6纯合突变患者相关严重毒性反应的发生率更
                          [35]
            CTP-11 是一种前体药物，在体内由羧酸酯酶Ⅰ/Ⅱ                      高 、肿 瘤 应 答 率 较 低 ，其 PFS（P＝0.001）和 OS（P＝
        转化为活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），后者                     0.017）均缩短，但UGT1A1*28突变对患者的生存结局无
                                                                    [45]
        对 肿 瘤 的 抑 制 活 性 是 CTP-11 的 100～1 000 倍       [35] 。  显著影响 。
        SN-38 可经 UGT1A1 代谢失活，当该酶的编码基因发生                     4 结语
        突变时，UGT1A1活性下降导致SN-38在体内大量蓄积，                           目前，对大多数晚期且无法进行手术的 NSCLC 患
        这与 CTP-11 诱发的毒性反应有密切相关性 。在临床                        者，以铂类联合第三代化疗药物的方案治疗具有一定的
                                              [35]
        应用中，CTP-11存在严重不良反应和个体差异，尤其是                         疗效，但存在毒性反应个体差异大的特点，且患者OS在
        会导致中性粒细胞减少和迟发性腹泻，而随着近年来基                            持续进展方面缺乏改善 。近年来，对根据患者基因表
                                                                                [45]

        ·382 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 3                                    中国药房    2021年第32卷第3期
   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140