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基因多态性与伊立替康不良反应及化疗疗效相关性的研究进展 Δ

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贾 颖 ，苏敏敏 ，牛亚平 ，周殿友 ，李 艳 ，郑 圆 ，贾晋生 （1.山西医科大学药学院，太原 030001；2.山
1＊
西医科大学附属晋城大医院药学部，山西 晋城 048006）
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中图分类号 R979.1 9；R34 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）11-1403-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.21
摘 要 目的：为优化伊立替康（CPT-11）个体化应用提供理论支持。方法：以“伊立替康”“基因多态性”“尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
转移酶”“有机阴离子转运蛋白”“腺苷三磷酸结合盒转运蛋白”“细胞色素 P450酶”“Irinotecan”“SN-38”“CPT-11”“Gene polymor-
phism”“UGT1A1”“ABC”“CYP”等为关键词，在中国知网、PubMed中组合查询相关文献，检索时限分别为建库起至2019年11月
和2014年11月－2019年11月，就代谢酶和转运体编码基因（UGT1A1、CYP3A和ABC、SLCO1B1）多态性与CPT-11不良反应及化
疗疗效的相关性进行总结。结果与结论：共检索到相关文献419篇，其中有效文献49篇。目前相关代谢酶编码基因多态性研究较
多且结果较为一致的是UGT1A1*6和UGT1A1*28，其突变等位基因可能会导致患者不良反应（腹泻和中性粒细胞减少）发生率更
高，提示上述位点突变与CPT-11致不良反应的发生密切相关；但上述基因的多态性对CPT-11化疗疗效的影响仍存有争议。有关
CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2和ABCG2基因多态性与CPT-11不良反应及化疗疗效的研究较少，且相关性尚无定论，
还有待高质量的研究予以论证。多篇案例报道提示，SLCO1B1基因521T＞C、388A＞G双突变可能会导致CPT-11及其活性产物
（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的蓄积，虽证据级别低，但结果较为一致，具有一定的参考价值；同时，现有研究更倾向于SLCO1B1基因
388A＞G位点A等位基因是患者临床获益的有利因素。应加强CYP、ABC等基因的多态性研究，并综合考虑经济因素，合理建议
患者进行UGT1A1*6、*28和SLCO1B1基因388A＞G、521T＞C位点的联合检测，以降低患者用药风险、优化其个体化治疗方案。
关键词 伊立替康；代谢酶；转运体；基因多态性；不良反应；化疗疗效

近年来，癌症已成为我国四大慢性疾病之一。国家 产物 7-乙基-10-羟基-喜树碱（SN-38），随后 SN-38 经尿
癌症中心最新发布的《中国肿瘤登记年报》显示，我国每 苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1（UGT1A1）灭活，生成
年新发癌症病例约380万，死亡病例约229万，总体发病 7-乙基-10-羟基-喜树碱葡萄糖苷酸（SN-38G）排出体外；
[1]
率平均每年约上升 3.9％ 。鉴于癌症发病率及病死率 另一条代谢途径则是经细胞色素 P450 （CYP）3A4 酶和
[4]
呈逐年上升的趋势，最新发布的“健康中国”行动已将癌 CYP3A5 酶代谢成相应产物排出体外 。在此过程中，
[1]
症防治行动列入防控重大疾病板块 。癌症的治疗手段 细胞内的CPT-11、SN-38、SN-38G均可由SLCO1B1基因
主要包括手术切除、放疗、化疗、靶向治疗和免疫疗法， 编码的有机阴离子转运蛋白 1B1（OATP1B1）转运至肝
其中化疗占有举足轻重的地位，是最常见的肿瘤治疗手 脏，并由腺苷三磷酸结合盒转运蛋白（即ABC转运蛋白）
排入胆汁或尿液，最终排出体外 。由此可见，代谢酶
[4]
段之一。
（即UGT1A1和CYP，而CES由于相关文献较少，故本文
伊立替康（Irinotecan，以下简称“CPT-11”）是拓扑异
暂未纳入）和相关转运体（即SLC和ABC）均有可能影响
构酶Ⅰ抑制剂，可特异性地作用于细胞周期 S 期，使
CPT-11及其活性代谢物SN-38的药动学特征，其编码基
DNA合成受阻从而产生细胞毒性作用。自20世纪90年
因的多态性可作为CPT-11化疗相关毒性和疗效的预测
代上市以来，CPT-11 在结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等
因素 。为此，笔者以“伊立替康”“基因多态性”“UGT
[5]
实体肿瘤的治疗中均表现出较好的效果 。但由于该药
[2]
酶”“OATP 蛋白”“ABC 转运蛋白”“CYP 酶”“SLCO1B1”
的剂量限制性毒性及明显的个体差异使得其临床应用
“OATP1B1”等为中文关键词，在中国知网中组合查询建
[3]
受到了一定的限制 。有研究指出，CPT-11 作为前体药
库起至2019年11月9日发表的相关中文文献；以“Irino-
物进入人体后，存在两条代谢途径：主要代谢途径是经
tecan”“SN-38”“CPT-11”“Gene polymorphism”
羧酸酯酶（CES，包括 CES1、CES2）转化，生成活性代谢
“UGT1A1”“ABC”“CYP”“CYP3A”“SLCO1B1”“OATP”
Δ 基金项目：山西晋城无烟煤矿业集团有限责任公司技术中心科 “OATP1B1”等为英文关键词，在 PubMed 数据库中组合
学技术项目（No.Jmjt-jskf-2017-0035） 查询近 5 年（2014 年 11 月 9 日－2019 年 11 月 9 日）发表
＊硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：jiaying8021@163.
的相关英文文献（由于中英文文献所在数据库的建库时
com
间以及文章发表时间、数量有所差异，故数据库的检索
# 通信作者：主任药师，硕士生导师，硕士。研究方向：临床药学、
临床药理学。电话：0356-3661340。E-mail：1329019376@qq.com 时限各有不同）；同时对上述文献的参考文献进行人工
中国药房 2020年第31卷第11期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 11 ·1403 ·