Page 136 - 202011
P. 136

2.2 OATP转运体编码基因多态性                                  相加作用 。
                                                                    [46]
            OATP 家族是一类膜转运载体，由 11 个成员组成，                         目前已发表研究认为，SLCO1B1 基因 388A＞G 多
        由 SLCO 基因家族编码 。其中，OATP1B1 特异性表达                     态性与CPT-11化疗疗效相关：加拿大的一项研究发现，
                            [36]
        在肝细胞基底外侧膜上，可将血液里的药物转运至肝                             与SLCO1B1基因rs2306283位点AA型患者比较，GG型
        脏，除了可介导如胆红素、胆汁酸、类固醇和甲状腺激素                           患者的PFS显著延长[风险比（HR）＝1.60，95％CI（1.04，
        等内源性底物的摄取外，还可介导一些药物的转运，如                            2.46）] 。另一项前瞻性、多中心药物遗传学研究发现，
                                                                 [46]
        降血脂药物（他汀类）、降血糖药物（瑞格列奈）和抗肿瘤                          SLCO1B1 基因 AA/AG 型患者的 CPT-11 快速缓解率更
        药物（甲氨蝶呤、CPT-11）        [37-38] 。CPT-11 的活性代谢物       高[OR＝3.583，95％CI（1.301，9.871），P＝0.011]，且 AA/
        SN-38经由OATP1B1转运到肝脏，灭活为SN-38G，后者                    AG 型是延长患者 PFS 的独立预后因素[HR＝0.402，
        经胆汁排泄进入肠道，在这一过程中，OATP1B1 对肝脏                        95％CI（0.171，0.945），P＝0.037] 。有一项前瞻性队列
                                                                                        [47]
        中 SN-38 的摄取量最高 。编码 OATP1B1 的 SLCO1B1                研究也发现，SLCO1B1 基因 AA、AG 型患者的临床获益
                             [39]
        基因位于人第 12 号染色体短臂上，长约 109 kb，由 1 个                   率较高，即至少携带1个SLCO1B1突变等位基因的患者
        非编码外显子和14个编码外显子组成 ，其中最主要的                           均处于部分缓解或疾病稳定期，其余基因型患者有约
                                         [40]
        2 个 非 同 义 突 变 为 388A＞G（rs2306283）和 521T＞C           45.5％～70.0％处于疾病进展期（P＝0.059） 。
                                                                                                 [48]
        （rs4149056），可产生4种单倍体基因型，即双突变型SL-
                                                                虽然目前有关SLCO1B1基因多态性与CPT-11不良
        CO1B1*15 （388G521C） 、 野 生 型 SLCO1B1*1a
                                                            反应的研究多为个案报道且证据级别较低，但结果较为
        （388A521T）和单突变型 SLCO1B1*1b（388G521T）、SL-
                                                            一致。故笔者初步认为，SLCO1B1基因突变与SN-38的
        CO1B1*5（388A521C） 。理论上，SLCO1B1 基因的突
                           [38]
                                                            蓄积有关，但有待更多高质量的研究予以证实；对于化
        变可影响OATP1B1的转运活性，从而影响SN-38在肝脏
                                                            疗疗效，现有研究结论尚不一致，但学者更多偏向于SL-
        的清除。有研究显示，SLCO1B1基因多态性分布存在种
                                                            CO1B1基因rs2306283位点A等位基因可能更有利于患
        族差异，其中521T＞C在美国本土人群中的突变率最高
                                                            者临床获益。
        （为24.0％），在欧洲人群中为18.0％，在撒哈拉以南非洲
                                                            3 结语
                                          [41]
        人群中为1.9％，而在大洋洲人群中未见 。另有研究发
                                                                随着化学药物在临床上的广泛应用，研究人员发
        现，我国人群中 388A＞G 和 521T＞C 的突变率分别为
                                                            现，相同剂量的同一种药物在不同个体中会产生不同的
        73.4％、14.0％，且以SLCO1B1*1b、*15突变较常见（突变
                                                            不良反应及疗效，这种差异的产生绝大部分与药物基因
        率分别为59.9％、14.0％），与日本人群相似，但与高加索
                                                            组学相关。CPT-11在临床应用广泛，但其剂量限制性毒
                                  [42]
        人群和非洲人群存在明显差异 。
                                                            性及明显的个体差异使得其临床应用受到了限制                       [2-3] 。
            多篇个案报道指出，SLCO1B1基因多态性与SN-38
                                                            笔者通过文献检索发现，目前相关代谢酶编码基因多态
        的蓄积相关：1 例 UGT1A1*6、*28 为野生型而 SLCO1B1
                                                            性 研 究 较 多 且 结 果 较 为 一 致 的 是 UGT1A1*6 和
        为双突变型（SLCO1B1*15）的肺癌患者在接受 CPT-11
                                                            UGT1A1*28，其突变等位基因可能会导致患者不良反应
                 2
        （60 mg/m）联合顺铂化疗期间，于化疗第1周期出现了3
        级腹泻和 4 级白细胞减少、粒细胞减少。该患者使用                          （腹泻和中性粒细胞减少）发生率更高，提示上述位点突
        CPT-11和SN-38后的AUC0-t分别为43％和87％，高于其                  变与CPT-11致不良反应的发生密切相关。2019年中国
        他10例肺癌患者对应参数的平均值，这提示双突变型可                           临床肿瘤学会（CSCO）相关指南也指出，UGT1A1*6 和
                                      [43]
        能会导致 CPT-11 和 SN-38 的蓄积 。另有一项个案报                    UGT1A1*28 纯合突变型或双杂合突变型肿瘤患者应减
                                                                                                  [49]
        道显示，UGT1A1*6、*28 杂合突变合并 SLCO1B1*15 可                少CPT-11剂量，以降低不良反应发生的风险 。但上述
                                                [44]
        能对患者 SN-38 的蓄积具有协同或相加作用 。Saka-                      基因的多态性对 CPT-11 化疗疗效的影响仍存有争议。
        guchi S 等  [45] 发现，1 例 UGT1A1*28 杂合突变合并 SL-         有 关 CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2 和
        CO1B1 基因 521T＞C、388A＞G 突变的 11 岁鼻咽泡状                 ABCG2基因多态性与CPT-11不良反应及化疗疗效的研
        横纹肌肉瘤患儿，在使用 CPT-11 化疗后出现了长时间                        究较少，且相关性尚无定论，还有待高质量的研究予以
        （至少7周）的4级粒细胞减少，且分析认为UGT1A1、SL-                      证实，以便为临床提供更多证据。多篇案例报道提示，
        CO1B1基因突变可能是导致CPT-11毒性发生的主要原                        SLCO1B1 基因 521T＞C、388A＞G 双突变可能会导致
        因。加拿大学者通过比较患者体内CPT-11及其代谢物                          CPT-11 及其活性产物 SN-38 的蓄积，虽证据级别低，但
        （SN-38、SN-38G、NPC等）的血药浓度发现，SLCO1B1基                 结果较为一致，具有一定的参考价值；同时，现有研究更
        因 rs4149056 位点 C 等位基因与 SN-38 暴露量的增加显                倾向于SLCO1B1基因388A＞G位点A等位基因是患者
        著相关（P＜0.001），且UGT1A1*28突变对上述影响具有                    临床获益的有利因素。鉴于上述研究，笔者认为应加强


        ·1406  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 11                                中国药房    2020年第31卷第11期
   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140