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1.34），P＝0.016]；另一项基于日本人群的研究也发现，                    rs7699188（G＞A）和 － 15622（C＞T）等 SNP 位 点        [30] 。
        UGT1A1*6 和/或 UGT1A1*28 基因突变型患者具有更长                 ABCC亚家族中，研究较多的ABCC1基因位于人染色体
        的中位进展时间（5.3 个月 vs. 1.8 个月，P＝0.05）和总生               16p13.1，负责编码多药耐药相关蛋白 1（MRP1），MRP1
                                            [24]
        存期（OS）（8.0 个月 vs. 4.8 个月，P＝0.09） 。目前，现             的作用是转运药物与谷胱甘肽和/或其他有机阴离子结
        有研究的结论尚不一致，可能与各研究样本量大小、研                           合，研究较多的 SNP 位点是 rs45511401（G＞T）；ABCC2
        究类型等有关，提示UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态                    基因位于人染色体 10q24，编码多药耐药相关蛋白 2
        性与CPT-11化疗疗效的相关性有待进一步探讨。                           （MRP2），研究较多的 SNP 位点是 rs2273697（G＞A）和
                                                                           [30]
        1.2 CYP3A编码基因多态性                                   rs4148396（C＞T） 。理论上认为，ABCB1 和 ABCG2 基
            参与药物代谢的 CYP 酶包括 CYP3A3、CYP3A4、                 因多态性与肿瘤细胞耐药性有关，故可能对 CPT-11 的
        CYP3A5、CYP3A7 等 4 种亚型，目前研究最为集中的是                   疗效产生影响；ABCC1 和 ABCC2 与药物转运、代谢有
               [25]
        CYP3A4 。 有 研 究 指 出 ，CPT-11 可 被 CYP3A4 和            关，故可能对CPT-11及其活性代谢产物SN-38的药动学
        CYP3A5 酶代谢为非活性的氧化产物 7-乙基-10-[4-N-                  特征产生影响，从而影响药物的安全性。
       （5-氨基戊酸）-1-哌啶基]-羰基氧喜树碱（APC）和 7-乙                        目前，有关 ABC 转运体与 CPT-11 不良反应及化疗
                                                           疗效的相关研究较少，仅有几篇立足于不同角度的研
        基-10-[4-氨基-1-哌啶基]-羰基氧喜树碱（NPC），其中
                                                                                                  [32]
        NPC可被肝脏的CES进一步水解为SN-38，进而发挥抑                       究，且结论各有不同。如Salvador-Martín S等 发现，结
                                                           直肠癌患者ABCB1基因SNPs位点rs1045642、rs1128503、
        癌作用   [26-27] 。
                                                           rs2032582 多 态 性 与 CPT-11 的 总 体 毒 性 相 关 ，其 中
            CYP3A 酶由位于人第 7 号染色体的 CYP3A 基因编
                                                           rs1128503、rs2032582两个位点与血液毒性相关，且突变
        码。理论上，CYP3A酶活性减弱或表达减少均可能会导
                                                           程度越高，患者的不良反应发生率则越低（P＜0.01）。
        致 APC 和 NPC 的生成减少，CPT-11 更趋向于 CES 代谢
                                                                      [33]
                                                           而 Chen S 等 的研究并未发现 ABCB1 基因上述位点多
        途径，使得 SN-38 的生成增加，从而增加不良反应发生
                                                           态性与患者不良反应发生的相关性；仅发现ABCC5基因
        的 风 险 ，故 而 其 编 码 基 因 CYP3A 的 多 态 性 可 能 与
                                                           rs3749438、rs10937158 位 点 单 倍 体 基 因 型（T-C）与
        CPT-11 的不良反应有关 。有研究指出，CYP3A4 基因
                             [4]
                                                           mCRC患者严重腹泻的发生有关，即携带上述单倍体的
        型会影响 CPT-11 的清除率（用咪达唑仑清除率进行评
                                                           患者严重腹泻发生的风险更低（OR＝0.43，P＝0.001）。
        价，r＝0.745，P＜0.001） 。一项研究纳入了308例转移
                            [28]
                                                           同时，该研究还发现，ABCC5基因rs2292997位点A等位
        性 结 直 肠 癌（mCRC）患 者 ，其 中 仅 有 1 例 发 生 了
                                                           基因和 ABCG1 基因 rs225440 位点 T 等位基因携带者严
        CYP3A4*20（rs67666821）突 变 ，该 患 者 同 时 也 存 在
                                                           重粒细胞减少的发生率更低，上述两个等位基因可用于
        UGT1A1*28杂合型突变，但该研究并未发现CYP3A4*20
                                                           联 合 预 测 mCRC 患 者 严 重 粒 细 胞 减 少 发 生 的 风 险
                                [29]
        与 CPT-11 的不良反应相关 。目前，有关 CYP3A4 或
                                                           （OR＝5.93，P＝0.000 2）。另一项研究纳入了以 FOL-
        CYP3A5 基因多态性与 CPT-11 不良反应及化疗疗效的
                                                           FIRI 方案（CPT-11 联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙）为一线化
        相关性研究较少，其相关的 SNP 位点尚未明确，故有待
                                                           疗方案的mCRC患者，结果显示，ABCG2基因rs7699188
        更多的研究深入挖掘。
                                                           位点多态性与患者严重毒性反应（包括血液毒性反应和
        2 转运体编码基因多态性                                       非血液毒性反应）的发生显著相关（P＜0.01）；隐性遗传
        2.1  ABC转运体编码基因多态性                                 模型分析结果显示，ABCG2 基因突变与化疗第 1 周期
            ABC转运蛋白超家族是一组跨膜蛋白，由A～G等                        3～4 级非血液毒性反应发生风险的升高显著相关（P＝
        7 个亚家族成员（ABCA～ABCG）组成 。亚家族成员                       0.001 2）。同时，该研究还发现，仅ABCB1基因rs2032582
                                         [30]
        编 码 基 因 中 ，目 前 研 究 最 多 的 是 ABCB1、ABCG2、            （G＞T/A）位点多态性与患者 OS 显著相关[OR＝0.61，
        ABCC1、ABCC2 基因，且均被认为与抗肿瘤药物的代谢                      95％CI（0.43，0.88），P＝0.007 4]，且该基因突变型患者
        和肿瘤细胞的耐药性有关 。                                      拥有更长的 OS（P＝0.005 1） 。但是，荷兰的一项研究
                              [31]
                                                                                    [34]
            其中，ABCB1 位于人染色体 7q21，负责编码 P-糖蛋                 指出，CPT-11 的化疗疗效与 ABCB1 或 ABCG2 基因多态
        白[P-gp，又称为多药耐药蛋白 1（MDR1）]，后者能赋予                    性不相关（P＞0.5）；且多因素分析结果显示，二者均不
        肿瘤细胞多重耐药表型，功能位点包括血脑屏障和肝                            能作为患者无进展生存期（PFS）的独立预测因素 。由
                                                                                                     [35]
        脏 。目前研究较多的 SNP 位点为 rs1045642（3435C＞                此 可 见 ，现 有 关 于 ABC 转 运 体 编 码 基 因 多 态 性 与
          [30]
        T）、rs1128503（1236C＞T）、rs2032582（2677G＞A/T） 。       CPT-11不良反应及化疗疗效相关性研究的数量有限，且
                                                     [30]
        ABCG2 位于人染色体 4q22，负责编码乳腺癌耐药蛋白                      结论也并不一致，故两者是否相关仍有待大样本、多中
       （BCRP），该基因是一种药物耐药基因，研究主要集中于                         心的研究予以证实。


        中国药房    2020年第31卷第11期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 11  ·1405  ·
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