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检索。结果，共检索到相关文献 419 篇，其中有效文献                         1.69，95％CI（1.20，2.40）；TA6/7 型 vs. TA6/6 型：OR＝
        49 篇 。 现 就 UGT1A1、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、              1.45，95％CI（1.07，1.97）。中性粒细胞减少——TA7/7型
        ABCC1、ABCC2、ABCG2、SLCO1B1 基 因 多 态 性 与               vs. TA6/6 型：OR＝3.50，95％CI（2.23，5.50）；TA6/7 型 vs.
        CPT-11不良反应及化疗疗效的相关性进行综述，旨在为                         TA6/6型：OR＝1.91，95％CI（1.45，2.50）。对UGT1A1*6不
        优化该药的个体化应用提供理论支持。                                   同基因型的亚洲患者而言，接受低剂量 CPT-11 治疗的
        1 代谢酶编码基因多态性                                        患者较接受高剂量治疗者存在更高的中性粒细胞减少
        1.1 UGT1A1编码基因多态性                                   和腹泻发生风险，且不论 CPT-11 剂量如何，突变纯合
            UGT是体内Ⅱ相反应重要的药物代谢酶，可催化药                         型患者的毒性风险均较突变杂合型更高。其中，低剂
        物、环境毒物、类固醇和甲状腺激素等的葡萄糖醛酸化，                           量——AA型vs. GG型：OR＝9.42，95％CI（2.43，36.51）；
                                                   [6]
        从而增加底物的水溶性，使其更易于从体内排出 。其                            GA 型 vs. GG 型：OR＝3.49，95％CI（1.28，9.58）。高剂
                                                            量——AA 型 vs. GG 型：OR＝2.91，95％CI（2.02，4.18）；
        亚型 UGT1A1 是 CPT-11 代谢过程的关键酶，可将其活
        性代谢产物 SN-38 葡萄糖醛酸化为无活性的 SN-38G，                     GA型 vs. GG型：OR＝1.82，95％CI（1.28，2.57）。另一篇
                                                            Meta分析也得出了相似的结论 。另外，Chen X 等 的
                                                                                                        [17]
                                                                                      [16]
                                                      [4]
        后者由胆汁分泌进入肠道，最终随尿液排出体外 。
                                                            Meta 分析发现，对于亚洲肺癌患者，UGT1A1*6 基因多
        SN-38 活性较 CPT-11 强 100～1 000 倍，细胞毒性约为
                                                            态性和腹泻的发生显著相关，与中性粒细胞减少的发生
        CPT-11 的 200～2 000 倍；同时，有研究指出，CPT-11 化
                                                            相关性较小。其中，腹泻——G 等位基因 vs. A 等位基
        疗相关不良反应主要与SN-38的蓄积有关 。现有研究
                                             [7]
                                                            因：P＜0.05；GA 型 vs. GG 型：P＝0.002；AA 型 vs. GG
        最 多 的 UGT 编 码 基 因 多 态 性 位 点 为 UGT1A1*6 和
                                                            型：P＝0.003；GA+AA型vs. GG型：P＝0.000 4；GG+GA
        UGT1A1*28  [8-10] 。UGT1A1 基因上述位点的突变均会使
                                                            型 vs. AA 型：P＝0.002。中性粒细胞减少——G 等位基
        UGT1A1酶活性降低，造成SN-38的蓄积，从而引发相关
                                                            因 vs. A 等位基因：P＝0.08；GA 型 vs. GG 型：P＝0.21；
        不良反应（如腹泻及中性粒细胞减少等）。UGT1A1基因
                                                            AA 型 vs. GG 型：P＝0.46；GA+AA 型 vs. GG 型：P＝
        位于人染色体 2q37，其中 UGT1A1*6（211G＞A）的单核
                                                            0.006；GG+GA 型 vs. AA 型：P＝0.003。而 UGT1A1*28
        苷酸多态性（SNP）位点编号为rs4148323，其突变可导致
                                                            与腹泻发生的相关性较小，与中性粒细胞减少的发生无
        UGT1A1酶第71位的氨基酸序列发生改变（Arg→Gly），
                                                            关。其中，腹泻——TA6型vs. TA7型：P＝0.06；TA6/7型
        从而导致酶活性降低。该位点各基因型患者酶活性由
                                                            vs. TA6/6 型：P＝0.48；TA7/7 型 vs. TA6/6 型：P＝0.01；
        高到低依次为 GG、GA、AA 型 。野生型 UGT1A1 启动
                                  [11]
                                                            TA6/7+TA7/7 型 vs. TA6/6 型：P＝0.27；TA6/6+TA6/7 型
        子 有 6 个 TA 重 复 序 列 ，而 UGT1A1*28 则 有 7 个 。
                                                            vs. TA7/7 型：P＝0.42。中性粒细胞减少——TA6 型 vs.
        UGT1A1*28 的 SNP 位点编号为 rs8175347，其突变可通
                                                            TA7 型：P＝0.15；TA6/7 型 vs. TA6/6 型：P＝0.16；TA7/7
        过影响 UGT1A1 基因转录来减少 UGT1A1 酶的表达。
                                                            型 vs. TA6/6 型：P＝0.80；TA6/7+TA7/7 型 vs. TA6/6 型：
        该位点各基因型患者酶活性由高到低依次为 TA6/6、
                                                            P＝0.13；TA6/6+TA6/7 型 vs. TA7/7 型：P＝0.51。Hikino
        TA6/7、TA7/7 。基因型分布研究结果显示，UGT1A1*6
                    [11]
                                                                [18]
                                                            K等 对日本生物银行项目数据库中收录的数据进行研
        突变型在亚洲人群中较高加索人群更为常见，其最小                             究后也发现，与 UGT1A1*28 比较，UGT1A1*6 对肿瘤患
        等位基因频率（MAF）高达 47％；而 UGT1A1*28 在亚洲                   者发生CPT-11相关的不良反应（包括血液毒性、消化道
        人群中的突变频率较高加索人群低，其 MAF 为 9％～                         毒性和乏力、口腔黏膜炎等其他毒性）的影响更大，并认
        20％ 。                                               为 UGT1A1*6 AA 型可作为不良反应的独立预测因素
            [12]
            多篇研究表明，UGT1A1*6、*28基因多态性与CPT-                   [OR＝6.59，95％CI（2.33，18.6），P＝0.000 70]。Peng H
        11 所致的腹泻和中性粒细胞减少显著相关                     [9-10，13-14] 。  等 对我国癌症患者的研究也得出了相似的结论。综
                                                              [10]
                 [15]
        Yang Y 等 的 Meta 分析指出，对于使用 CPT-11 化疗的                合上述研究，笔者认为，UGT1A1*6 和 UGT1A1*28 多态
        亚洲和高加索人群，UGT1A1*6、*28 基因突变纯合型患                      性与CPT-11化疗所致的腹泻及中性粒细胞减少存在一
        者发生腹泻和中性粒细胞减少的风险最高，其次为突变                            定的相关性，且UGT1A1*6突变的影响较为明显。但两
        杂合型，而野生型最低。其中，UGT1A1*6 与腹泻——                        个位点对亚洲人群CPT-11相关的不良反应发生风险影
        AA型vs. GG型：比值比（OR）＝4.03，95％CI（1.98，8.32）；           响的差异还有待更多高质量的临床研究予以验证。
        GA型vs. GG型：OR＝1.98，95％CI（1.26，3.11）。中性粒                 有研究指出，UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性
        细胞减少——AA型vs. GG型：OR＝3.03，95％CI（2.05，                与含 CPT-11 方案化疗的疗效不相关            [17，19-22] 。然而，Liu
                                                                 [23]
        4.47）；GA 型 vs. GG 型：OR＝1.95，95％CI（1.34，2.85）。       XH等 发现，与野生型患者比较，UGT1A1*28突变型患
        UGT1A1*28 与 腹 泻 ——TA7/7 型 vs. TA6/6 型 ：OR＝          者的客观缓解率（ORR）更高[OR＝1.20，95％CI（1.07，


        ·1404  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 11                                中国药房    2020年第31卷第11期
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