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用 。                                                 子固本颗粒（SZGB）由金樱子、绞股蓝、余甘子和五味子
          [13]
        1.1 调节血管活性物质                                        等4味中药组成，是临床用于治疗DN、保护肾损伤的经
            血管活性物质与DN的关系一直是被学界关注的热                          验方 。相关研究发现，SZGB能够降低STZ诱导的DN
                                                                [27]
        点，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1（ET-1）及一氧                      模型大鼠 24 h 蛋白尿及血清 MDA 水平，增强过氧化氢
        化氮（NO）含量的改变可导致肾高滤过和高灌注，是DN                          酶和还原型谷胱甘肽（GSH）活性，从而提升机体的抗氧
        发病的关键因素之一          [14-15] 。研究发现，绞股蓝颗粒能够            化能力；此外，SZGB 能够上调核因子 E2 相关因子 2
        显著降低DN模型大鼠肾组织AngⅡ、ET-1及NO含量，                       （Nrf2）、血红素加氧酶1的表达，下调烟酰胺腺嘌呤二核
        明显下调 1 型 AngⅡ受体及内皮素 A 受体 mRNA 的表                    苷酸磷酸（NADPH）醌氧化还原酶1的表达，提示SZGB
        达，抑制肾局部血管紧张素转换酶活性，进而调节肾素-                           可能通过激活 Nrf2 信号通路来发挥抗氧化应激的作
                                                              [28]
        血管紧张素系统及内皮素系统紊乱                  [16-18] 。此外，金李     用 。另有研究发现，持续的高血糖会导致大量晚期糖
          [19]
        君 研究发现，与DN模型组大鼠比较，绞股蓝颗粒组大                           基化终末产物（AGEs）的形成与积聚，AGEs 可与 AGEs
        鼠肾组织 NO 含量显著减少（P＜0.01），一氧化氮合酶                       受体（RAGE）结合，激活AGEs-RAGE信号通路，引发氧
                                                                                                [29]
        （NOS）活性显著降低（P＜0.01），诱导型 NOS mRNA 的                  化应激和炎症反应，促进 DN 的发生发展 。王艳等                     [30]
        表达显著降低（P＜0.01）。                                     研究表明，绞股蓝总皂苷能有效抑制 AGEs 诱导的人肾
        1.2 保护肾小球足细胞                                        小球系膜细胞中RAGE mRNA及蛋白的异常高表达，增
            肾小球足细胞连同肾小球基底膜和毛细血管内皮                           加细胞上清液中 SOD 和细胞内 GSH 水平，降低上清液
        一起构成了肾小球滤过屏障，足细胞损伤导致的肾小球                            中MDA水平且呈浓度依赖性。
        滤过屏障异常在DN发生发展中起到关键作用 。裂孔                            1.4  抑制肾间质纤维化、延缓肾小球硬化
                                                [20]
        膜蛋白（Nephrin）是调节足细胞裂隙膜结构和功能的重                            肾间质纤维化和肾小球硬化是DN的主要病理改变
                                                                                                      [31]
        要蛋白，其能调控肾小球滤过膜通透性，被视作肾疾病                            之一，同时也是终末期肾病发生发展的主要原因 。结
        早期足细胞损伤的重要标志物之一；而血管内皮生长因                            缔组织生长因子（CTGF）可促进成纤维细胞增生，诱导
        子（VEGF）是一种可增强血管通透性的细胞因子，损伤                          ECM 的合成抑制 ECM 的降解，从而参与许多组织器官
                                                                                  [33]
                                                                        [32]
        的足细胞可释放大量 VEGF，使得肾小球滤过膜通透性                          的纤维化过程 。黄平等 研究发现，绞股蓝总皂苷能
                                  [21]
        升高，最终导致蛋白尿的发生 。王雁秋等 采用单侧                            显著抑制 DN 大鼠肾脏 CTGF mRNA 的表达，从而减少
                                              [9]
        肾切除加链脲佐菌素（STZ）注射法复制 DN 模型大鼠，                        肾 小 球 系 膜 区 ECM 的 积 聚 。 基 质 金 属 蛋 白 酶 9
        结果发现，与模型组比较，绞股蓝总皂苷组Nephrin蛋白                       （MMP-9）是 ECM 降解过程中最主要的酶之一，而金属
        表达水平显著升高（P＜0.01），足细胞VEGF表达水平显                       蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）作为MMP-9的抑制因子，
        著降低（P＜0.01），内生肌酐清除率显著增加（P＜0.05），                    可与其产生特异性结合而影响 ECM 的合成和转化，维
        24 h蛋白尿显著减少（P＜0.05）。同时，黄平等 通过体                      持MMP-9及TIMP-1降解与重建的动态平衡 。郎志芳
                                                [22]
                                                                                                  [34]
        外试验发现，绞股蓝总皂苷可有效调节高糖培养条件下                            等 研究发现，绞股蓝颗粒对 2 型糖尿病（T2DM）模型
                                                              [35]
        小鼠永生足细胞 Nephrin、VEGF mRNA 的表达。此外，                   大鼠肾纤维化有保护作用，其作用可能是通过下调其肾
        巢蛋白作为一种重要的细胞骨架蛋白，对维持细胞正常                            组织TIMP-1和上调MMP-9的表达来实现的。
                               [23]
                                         [24]
        形态和功能具有重要作用 。潘泓等 研究发现，绞股                                大量研究表明，转化生长因子β 1 （TGF-β 1）、纤维连
        蓝总皂苷可通过上调巢蛋白的表达，降低蛋白尿、提高                            接蛋白（FN）、血小板衍生生长因子（PDGF）是关键的
        内生肌酐清除率、抑制炎细胞浸润，进而保护足细胞、减                           促纤维化细胞因子，其表达水平与 DN 的发生密切相
        轻DN的症状。                                             关 [31，36] 。钱康等 研究发现，绞股蓝皂苷对单侧肾切除
                                                                          [37]
        1.3 抗氧化应激作用                                         加 STZ 注射法复制的大鼠 DN 模型具有防治作用，其作
            氧化应激是指机体氧化系统与抗氧化系统失衡的                           用机制与抑制 TGF-β 1高表达、减少肾小球系膜区 ECM
        现象，氧化应激水平的增加是DN发生的重要环节，同时                           积聚有关。另有研究表明，绞股蓝总皂苷可抑制 AGEs
        又可加快糖尿病进展至终末期肾病 。因此，抗氧化应                            诱导的人肾小球系膜细胞过度增殖，下调 TGF-β 1及 FN
                                       [25]
                                                                          [38]
                                             [26]
                                                                                      [39]
        激是 DN 防治的一个重要机制。郎志芳等 研究发现，                          mRNA 过度表达 。张秋艳等 研究发现，绞股蓝总皂
        绞股蓝总皂苷可通过降低 DN 模型大鼠肾黄嘌呤氧化                           苷可降低AGEs诱导的人肾小球系膜细胞中RAGE的表
        酶、髓过氧化物酶的活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）                          达，阻断AGEs-RAGE信号通路，并下调下游因子TGF-β 1
        的活性，降低肾组织中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）的                        的表达。此外，张慧云等 研究发现，绞股蓝总皂苷对
                                                                                  [40]
        含量来改善大鼠肾的氧化应激，延缓肾损害的进展。三                            AGEs 诱导的人肾小球系膜细胞中的 TGF-β 1、PDGF 表


        ·1016  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 8                                  中国药房    2020年第31卷第8期
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