Page 154 - 2019年2月第30卷第4期

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其抗炎作用主要归因于对非神经基因路径的抑制 。 糖水平、增加胰岛素敏感性、诱导胰岛素分泌、增加肌组
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Costa JF 等 采用内毒素休克小鼠模型评价 BA 的抗炎 织糖原含量和葡萄糖摄取 。BA能抑制肝脏葡萄糖生
作用，结果发现BA能够抑制巨噬细胞分泌促炎因子，而 成和相关基因表达水平，从而降低血糖水平 。Castro
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对白细胞介素 6（IL-6）无明显影响，但能升高小鼠血清 AJ 等 [48] 研究发现，BA 是通过刺激葡萄糖转运蛋白 4
中 IL-10 的水平。但 Viji V 等 研究发现，BA 可以通过 （GLUT 4）的合成和转运来调节血糖，且不会引起高钙
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调节人外周血单个核细胞中的 NF-κB 来抑制脂多糖诱 血症。BA 能提高小鼠葡萄糖摄取率和有氧糖酵解率，
导的 IL-6 的产生。BA 衍生物也具有明显抗炎作用，例 使葡萄糖摄取量增加约 50％ 。G 蛋白偶联受体 5
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如BA乙酰衍生物的抗炎效果明显优于BA和吲哚美辛， （TGR5）是一种 G 蛋白偶联受体，在肠道 L 细胞中表达
其对超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性 并刺激胰高血糖肽（GLP-1）的分泌，从而调节糖代谢，可
的抑制作用最强 。Zhou Y 等 对自身免疫肝炎模型 能是治疗代谢紊乱的新靶点 。BA是TGR5的激动剂，
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小鼠预先注射白桦脂醇20 mg/（kg·d）进行治疗，结果显 可通过激活 TGR5 受体增强细胞对葡萄糖的摄取 。
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示 小 鼠 体 内 促 炎 因 子 如 干 扰 素 γ 、肿 瘤 坏 死 因 子 α Wang XY等 设计合成了一系列具有TGR5激动活性的
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（TNF-α）和IL-6的水平显著降低，肝损伤程度明显减轻。 BA 衍 生 物 ，结 果 发 现 3-α-OH- 衍 生 物 的 作 用 强 于
以上研究表明，BA 及其衍生物具有良好的抗炎作
3-β-OH-衍生物，且前者的羟基键酯化后活性进一步增
用，其机制主要是抑制NF-κB和促炎因子的释放。
强。除此之外，BA对糖尿病肾病也具有保护作用，其能
2.3 抗病毒作用
减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠的肾脏炎症和
BA及其衍生物对病毒尤其是对HIV具有抗病毒作
纤维化 。
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用。BA能通过阻止Gag蛋白的衣壳间隔肽的断裂来阻
以上研究表明，BA 及其衍生物可通过调节糖代谢
断HIV的成熟，从而导致宿主细胞释放不具感染能力的
来降低血糖含量、增强对葡萄糖的摄取和糖原合成等机
失活病毒 。BA衍生物Bevirimat则是通过抑制病毒成
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制发挥抗糖尿病作用。
熟这一作用机制起到抗HIV作用，目前正处于艾滋病治
2.5 抗高血脂作用
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疗的Ⅲ期临床试验阶段 。对 BA 的 C-3、C-28、C-30 位
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Xie R等 研究发现，BA可降低高脂饮食诱导的肥
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进行结构修饰可增强其抗HIV活性。如Liu Z等 设计
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胖模型小鼠的总胆固醇和三酰甘油水平。Kim J等 研
合成了 C-3 位脱氧、C-3 位苯基和杂环取代的 BA 衍生
究发现，BA 可以抑制猪胰脂肪酶和由环磷酸腺苷
物，结果证实其均具有良好的抗病毒作用，与 Bevirimat
（cAMP）磷酸二酯酶介导的脂肪分解，减少脂质在小肠
相比具有更低的血清迁移率。为了提高BA水溶性，Vis-
的吸收，增强脂肪动员。除了对脂肪的酯化作用外，
alli RJ等 在BA的C-28位羧基处引入极性基团制备了
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体内和体外研究均证实BA能减少脂质的生成和累积 。
4 种离子衍生物，并考察了其对 HIV-1 蛋白酶的抑制作
在体外细胞试验中，BA主要通过调节脂肪因子、激活腺
用，结果发现4种离子衍生物均能增加水溶性、提高生物
苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路、增加钙调蛋白依
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效能。Bori ID 等 设计了一种通过点击化学连接齐多
赖性激酶的激酶（CaMKK）表达、下调哺乳动物雷帕霉
夫定与 BA 的方法，新形成的 BA 衍生物具有较强的抗
HIV 作用，其半数有效浓度（EC50 ）为 0.067 µmol/L，与齐 素靶蛋白（mTOR）和S6激酶蛋白表达，从而抑制肝脏脂
质积聚；还能通过抑制脂肪形成早期阶段固醇调控元件
夫多定（EC50＝0.10 µmol/L）效果相当。这种通过三唑键
的连接方式为具有抗HIV活性的新型BA衍生物的合成 结合蛋白1c（SREBP-1c）和过氧化物酶体增殖剂激活受
提供了新思路。此外，BA还有抗疱疹病毒的作用，特别 体γ（PPARγ）等关键转录因子的表达来减少脂质的生
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是对临床最常见的单纯疱疹病毒1（HSV-1）。在细胞感 成 。在体内实验中，BA 及其衍生物对酒精性和非酒
染 HSV-1 病毒前采用 BA 预处理，能有效抑制对阿昔洛 精性脂肪肝模型动物均有治疗作用，可通过调节小鼠原
韦敏感和对阿昔洛韦耐药HSV-1病毒株，表现出较强的 代肝细胞的 CaMKK-AMPK-mTOR-S6 激酶途径和大鼠
抗疱疹病毒活性 。此外，近年来还发现 BA 对丙肝病 肝脏的 CaMKK-AMPK-SREBP1 信号通路来抑制三酰
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毒、流感病毒、艾柯病毒、EB病毒等也有抗病毒作用 。 甘油的累积 。
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BA 及其衍生物是一类很有潜力的抗病毒化合物， 以上研究表明，BA 及其衍生物可通过调节脂肪因
其对多种病毒尤其是 HIV 的抗病毒作用机制仍在持续 子、减少脂质生成、降低三酰甘油和总胆固醇水平等机
研究中。可通过对该类化合物的结构进行优化，以增强 制发挥抗高血脂作用。
其抗病毒作用。 2.6 其他作用
2.4 抗糖尿病作用 BA 对于多种原因引起的氧化损伤均有保护作用，
BA是治疗2型糖尿病的潜在降糖剂，其能够调节血 能有效地减轻地塞米松所致的氧化损伤，其保护作用可
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