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减小，且未表现出生化或组织学毒性。也有研究者通过                            瘤、髓母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤等多种神经外胚
        在BA的C-3位与多臂聚乙二醇发生酯化反应合成衍生                           层肿瘤细胞具有细胞毒性，与现有的化疗药物相比，BA
        物来增强其对肺癌的治疗效果 。                                     作用后能明显提高细胞死亡率，提示其有望开发为治疗
                                  [18]
        1.3 生物转化法                                           神经外胚层肿瘤的新药 。研究发现的BA抗肿瘤作用
                                                                                [26]
            近年来，以白桦脂醇为原料合成 BA 的途径还有生                        机制目前主要有以下几种：（1）诱导凋亡：BA 诱导凋亡
        物转化，即通过微生物或其在代谢过程中产生的酶对底                            的机制有多种，包括激活Caspase-8和Caspase-3，诱导线
        物进行结构修饰；与化学合成相比，生物转化具有绿色                            粒体膜电位变化，激活核因子κB（NF-κB），应激诱导转
        无污染、条件温和、更具有立体和区域选择性等优势。                            录激活的关键调节因子，促进丝裂原活化蛋白激酶
        Kumar D 等  [19]  从 天 然 菌 株 中 分 离 筛 选 出 的 Bacillus  （MAPKs）的激活和活性氧（ROS）的产生              [27-28] 。例如 BA
        megaterium（KD235）可对白桦脂醇的 C-28 位进行结构                 可与紫杉醇发挥协同作用，诱导细胞阻滞于 G2/M 期和
        修饰而制得BA；在优选的条件下，平均转化率最高可达                           凋亡；其联合作用机制为直接靶向作用于葡萄糖调节蛋
        22.16％。但是，目前BA的天然微生物转化仍存在转化                         白78（GRP78）受体，激活内质网介导的细胞凋亡来增强
        率、生产率较低的问题，无法满足大生产需求，而合成生                           乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性 。（2）抑制拓扑异构酶
                                                                                       [29]
        物学和代谢工程技术的迅速发展为BA的微生物高效转                            活性：拓扑异构酶是作用于 DNA 拓扑结构的一种异构
                               [20]
        化提供了新途径。Wu J等 将苜蓿中的细胞色素P450酶                        酶，能够催化DNA的断裂与结合。BA可抑制拓扑异构
        （CYP）716A12 基因和拟芥兰中的 CYPARI1 基因导入酵                  酶Ⅰ和 DNA 的相互作用，分别对 BA 的 C-3、C-17、C-20
        母菌后构建出新的工程菌，并以白桦脂醇为原料进行微                            位进行结构修饰，结果显示C-17位的羧基被取代后其对
        生物转化，结果显示 BA 转化率提高，其最高产率为                           拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用减弱，而脱羧后则活性完全丧
        18.7％。Chen Z等 从白桦树中分离出一种新的底物酶                       失 。另一方面，BA 及其衍生物对 DNA 拓扑异构酶Ⅱ
                        [21]
                                                              [30]
                                                                                 [31]
        基因（Bplo），与之前已经报道的 CYP 基因相比，Bplo 在                   也有抑制作用。Wada S 从秋枫（Bischofia javanica）的
        促进 BA 生物转化方面的活性更高。同时，研究者还比                          树皮中分离出的BA及其衍生物均能抑制拓扑异构酶Ⅱ
        较了两种不同酵母菌种对 BA 转化效率的影响，结果显                          的催化活性，而 BA 的 C-3 位羟基酯化后对拓扑异构酶
        示 WAT11 菌株对 BA 的转化能力优于 CEN.PK 菌株；在                  Ⅱ的抑制作用增强。（3）抑制血管生长：抗血管生成药物
        此基础上构建了WAT11菌株的Gal80p突变体，其对BA                       能够抑制肿瘤血管的生长和发育，从而限制肿瘤的生
        的转化效率为野生型菌株的 2.2 倍。此外，还有研究者                         长。BA 主要通过细胞毒性来降低线粒体的还原电位，
        通过培养不同种属植物的愈伤组织来诱导生产 BA，结                           从而调节线粒体功能来发挥对血管生长的抑制作用，而
        果发现罗勒属（Ocimum）植物的愈伤组织可作为 BA 的                       其对在血管生成中起重要作用的氨基肽酶 N 则无影
                [22]
        生产来源 。                                              响 。在某些情况下，BA 的衍生物具有更强的细胞毒
                                                              [32]
            近年来，也有学者以白桦脂醇和 BA 为底物对其进                        性，例如 20，29-二氢-BA 衍生物较之于 BA 或其他衍生
        行微生物转化从中筛选得出高活性的BA衍生物。例如                            物具有更强的抗血管生成活性 。
                                                                                      [33]
                    [23]
        Goswami A等 选用了芽孢杆菌属、链霉菌属、分枝杆菌                           BA 不仅能通过多种作用机制直接发挥抗肿瘤作
        属、曲霉属等多种细菌和真菌作为转化菌株，结果发现                            用，还能通过与其他抗肿瘤药联合用药以增强疗效或降
        大部分微生物转化会使BA的C-2、C-3、C-7、C-15、C-23、                 低毒副作用等间接发挥抗肿瘤作用。BA的某些衍生物
        C-25、C-30位的甲基发生羟基化和氧化反应而转化生成                        表现出优良的抗肿瘤活性，其结构的改变会显著影响其
                             [24]
        相应衍生物。李会伟等 对莲藕中的BA进行微生物转                            作用机制和效果。因此，应将化学结构、药理作用和作
        化，筛选得到了 1 株具有转化 BA 功能的菌种 Bacillus                   用机制的研究相结合，以设计合成出高活性的 BA 衍生
        amyloliquefaciens（FJ18），并通过该菌种转化获得了3种               物用于抗肿瘤治疗。
        BA衍生物，其中2种为新化合物；进一步的体外试验显                           2.2 抗炎作用
        示，这3种衍生物对多种肿瘤细胞均有抑制作用。                                  大部分五环三萜类化合物都具有抗炎效果，BA 及
        2 BA及其衍生物的药理作用                                      其衍生物的抗炎作用已在大量的体外和体内研究中得
        2.1 抗肿瘤作用                                           到证实。BA可影响与炎症相关的多种细胞因子和信号
            BA及其衍生物对肺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、                        通路，通过多种途径发挥抗炎作用。白桦脂醇和 BA 都
        慢性粒细胞白血病等多种肿瘤细胞具明显的细胞毒性，                            是在较高浓度下具有温和的抗炎作用，其对叉菜胶、佛
        能有效地抑制其生长，且毒副作用小，是一类具有广阔                            波醇、苔藓抑素1导致的小鼠炎症有抑制作用，但对花生
        前景的抗肿瘤药物 。有研究报道，BA 对神经母细胞                           四烯酸诱导的炎症以及神经源性炎症模型无抑制作用；
                         [25]

        ·572  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4                                   中国药房    2019年第30卷第4期
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