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化合物之一。此外，有研究表明 BA 还具有抗人类免疫                         果 发 现 采 用 RESS 时 BA 提 取 率 最 高 ，约 为（5.8 ±
        缺陷病毒（HIV）、抗乙肝病毒（HBV）、抗炎、免疫调节等                      1.4）％。亚临界水在提取弱极性和非极性化合物时具有
        多种药理作用 。天然化合物的半合成衍生物在新药研                           高效、快捷、选择性高、无污染等优点，Liu J等 采用亚临
                    [2]
                                                                                                  [8]
        究中有着重要的地位，对化合物进行结构改造可导致其                           界水提取法从白桦树树皮中提取 BA，与使用乙醇为提
        药理活性产生显著变化。BA 衍生物多以 BA 和白桦脂                        取溶剂的传统提取方法相比，能显著提高BA的提取率，
        醇为原料，通过化学合成和生物转化等途径制得。这类                           且提取物中杂质较少。但无论是采用传统的还是新的
        衍生物多具有良好的水溶性，在抗肿瘤、抗病毒、抗炎等                          提取方法，其所获得的 BA 产率与工业合成相比仍然较
                                   [3]
        方面均表现出优良的药理活性 。基于此，本课题组以                           低，不适于作为BA的工业大生产制备方法。
       “白桦脂酸”“衍生物”“提取”“合成”“药理作用”“Betulin-                  1.2 化学合成法
        ic acid”“Derivatives”“Extraction”“Synthesis”“Pharmaco-  BA 的早期制备方法是将白桦脂醇经 Jones 氧化反
                                                                                                    [9]
        logical activities”等为关键词，在中国知网、维普、万方、              应生成白桦脂酮酸，再经硼氢化钠还原制得BA 。但这
        PubMed、Web of Science等数据库中组合检索2000年－               种氧化方法不具有选择性、条件难以控制、产率较低，且
        2018 年 6 月发表的相关文献。结果，共获得相关文献 2                     后续还需大量的纯化步骤。另外，也有报道将白桦脂醇
        414篇，其中有效文献62篇，并据此对BA及其衍生物的                        的 C-28 位羟基选择性氧化成醛，然后通过 Pinnick 氧化
                                                                               [10]
        制备方法和药理作用方面的研究成果进行综述，以期为                           反应生成羧酸制得 BA 。近年来，发展出一种以氧化
        其进一步研究和开发提供理论基础。                                   铝和固体硅胶为固体载体负载六价铬[Cr（Ⅵ）]，对白桦
                                                           脂醇进行催化氧化的新方法，该法具有选择性高、产品
                                                           纯度高的优点。Melnikova N等 以浓硫酸、丙酮为氧化
                                                                                      [11]
                                                           剂，以氧化铝为固体载体，以 Cr（Ⅵ）为催化剂在室温下
                                                           反应制备 BA，其产率可高达 93％～98％。目前，BA 的
                                                           水溶性低是其在临床应用中面临的难题之一，而其结构
                                                           中的 A、B、C 环和 C-28 位羧基（见图 1）在抗癌活性中起
                                                           着重要作用，提示可通过对C-3、C-28位进行修饰来增加
                                                                                            [12]
                                                           其水溶性和抗癌活性。Dangroo NA等 通过一价铜[Cu
                      图1    BA化学结构式
                                                           （Ⅰ）]催化的 1，3-偶极环加成反应合成了 BA 的一系列
        1 BA及其衍生物的制备方法
                                                           C-28 位三唑衍生物，结果显示在 C-28 位引入游离羟基
        1.1  植物提取法                                         和游离羧基的衍生物抗肿瘤活性显著提高，但引入非极
            BA的传统提取方法主要是以乙醇、乙酸乙酯、甲醇                        性烷基的衍生物活性则明显丧失。然而，引入极性羧基
        等为提取溶剂，采用浸渍法、索氏提取法、加热回流提取                          会导致 BA 衍生物的溶解度和生物利用度降低的问题，
        法、超声提取法等方式提取；近年来还发展出超临界流                           所以有研究者合成了 BA 的水溶性衍生物——Barbara，
        体萃取、微波辅助提取、固液萃取等新方法。Dubey KK                       还有研究者通过引入新的基团来增强 BA 的药理活
        等 对经典提取法和微波辅助提取法进行了比较，发现                           性 。Bębenek E 等 合成了一系列白桦脂醇和 BA 的
          [4]
                                                                             [14]
                                                              [13]
        微波辅助提取效率更高，且耗时更短。Li C 等 采用超                        乙酰基衍生物，结果发现羧基上引入含有三键的取代基
                                                [5]
        声辅助回流加热法从喜树（Camptotheca acuminata）的                能够增强其衍生物的细胞毒性。Gupta N等 设计合成
                                                                                                 [15]
        果实中提取喜树碱和 BA，结果 BA 的提取率可达到                         了 BA 的亚苄基衍生物，并对其作用于 5 种肿瘤细胞的
       （17.192±0.808）mg/g，分别为超声提取法和加热回流提                   毒性进行了评价，结果表明 C-2 位是进行修饰的有利位
        取法的 1.33 倍和 1.43 倍。Pinilla JM 等 分别比较了固             点。而在 BA 结构中引入杂环也会改变其抗肿瘤活性，
                                          [6]
        液萃取法、超声辅助提取法和加压液提取法对 BA 提取                         其芳香族 N-杂环衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用减
        效率的影响，结果显示以乙醇为提取溶剂、采用超声辅                           弱，其饱和N-杂环衍生物的抗肿瘤活性则增强 。
                                                                                                   [16]
        助提取的提取效率最高。该研究还初步考察了超临界                                聚乙二醇偶联药物后能提高不溶性药物溶解度、延
        流体萃取的提取效果，结果发现以20％乙醇作为夹带剂                          长药物体内循环时间、改变药物的体内分布等。Saneja
        可明显提高BA的提取率。超临界流体的不同粒子形成                           A等 将BA的C-28位羧基与聚乙二醇胺基团通过共价
                                                               [17]
        方法对化合物的提取效率有影响，Armbruster M 等 分                    偶联反应，合成了苯甲氧基聚乙二醇偶联物（MPEG-
                                                    [7]
        别对直接粒子沉淀、超临界溶液快速膨胀法（RESS）和                         BA）。通过体内研究证实，与天然 BA 相比，MPEG-BA
        改良 RESS 这三种不同的粒子形成方法进行了比较，结                        静脉注射后可使艾氏腹水瘤模型小鼠的肿瘤体积显著


        中国药房    2019年第30卷第4期                                               China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4  ·571  ·
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