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代谢组学技术在抗结核新药研发中的应用研究进展 Δ
1,2 #
古秀娟 ,曾娅莉 ,邓建军 ,霍婷婷 ,王玉琳 ,杨 洁(1.西南医科大学临床检验系,四川 泸州 646000;2.
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四川绵阳四○四医院临床检验科,四川 绵阳 621010;3.西南科技大学固体废物处理与资源化教育部重点实验
室,四川 绵阳 621010)
中图分类号 R52;R378.91 1;R96 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2019)04-0560-06
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DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.26
摘 要 目的:了解代谢组学技术应用于结核分枝杆菌(MTB)代谢物及代谢途径检测的研究情况,为开发治疗耐药MTB感染的
安全新药提供参考。方法:以“结核分枝杆菌”“代谢组学”“药物靶点”“药物研发”等的中英文为关键词,在PubMed、中国知网、维
普等数据库中组合检索2012年-2018年6月发表的相关文献,并从抗结核药物的新靶点(包括MTB脂代谢、能量代谢、氨基酸代
谢、miRNA等途径)、新抗菌化合物的筛选(主要是抑制MTB呼吸链的抗菌化合物)及抗结核新药的临床前评价等3个方面总结代
谢组学技术应用于抗结核新药研发的研究进展。结果与结论:共获得相关文献948篇,其中有效文献40篇。应用代谢组学技术研
究发现,干扰脂代谢途径的相关酶或基因等(如分枝菌酸、乙酰辅酶A羧化酶、脂酰辅酶A合成酶、泛酸等),干扰能量代谢的异柠
檬酸裂解酶,抑制氨基酸代谢途径中的色氨酸合成代谢途径、β-碳酸酐酶合成途径、丙酮酸激酶相关途径,抑制miRNA调控途径
等均可作为抗结核药物研发的新作用靶点。通过代谢组学技术已经发现细胞色素bc1复合物QcrB的抑制剂Q203、QOAS,腺苷
三磷酸合酶FoF1-ATP抑制剂,细胞色素AtpE抑制剂BDQ,二芳基喹啉(DARQS)等呼吸链抑制化合物,以及腺苷酸合成酶MbtA
抑制剂、还原型辅酶Ⅰ脱氢酶Ⅱ抑制剂、蛋白酶ClpP和膜蛋白复合体3的抑制剂、脂肪酰基-腺苷一磷酸(AMP)连接酶FadD32和
聚酮合成酶的抑制剂等抗菌化合物。应用代谢组学技术分析药物作用后机体的代谢变化,可为抗结核药物的毒性、安全性、疗效
等评价提供技术手段。但目前对于代谢组学技术所获数据的处理方法尚不完善,数据分析模型尚需进一步完善与优化;此外,国
内对代谢组学技术应用于抗结核药物研发的研究范围较窄,且易漏掉对不稳定的小分子和大分子代谢物的分析,因此需结合蛋白
质组学或转录组学以更高效、准确地为抗结核新药研发提供支持。
关键词 代谢组学技术;结核分枝杆菌;耐药;靶点;抗菌化合物;新药评价;药物研发
结核病(Tuberculosis,TB)是一种慢性传染性疾病, 价、安全性评价、药物化学等内容)。其中,新作用靶点
是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB) 的发现或新化合物的筛选及合成是抗结核新药研发的
感染所致。据世界卫生组织(WHO)报道,全世界范围 基础,而药物评价是其临床开发的重要环节。
内约有三分之一的人口感染MTB,每年约有800万新增 近年来,代谢组学技术迅速发展并渗透到医药研发
病例,至少有 300 万人死于该病 。我国是 MTB 感染的 领域,其通过对小分子代谢物的定量检测,可放大基因
[1]
大国,患病人数位居世界第2位,仅次于印度 。虽然早 和蛋白表达的细微变化;而且该类技术所需检测的代谢
[2]
在 20 世纪中期已有大量抗结核药物研发问世并应用于 物种类较基因和蛋白质少,检测所需样本量少 。因此,
[3]
临床,但由于 TB 病程长、临床用药不规范、人类免疫缺 可利用代谢组学技术对所有小分子代谢物进行系统分
陷病毒(HIV)感染等原因,导致出现了耐药结核分枝杆 析,以所获数据辅助抗结核新药的开发。笔者以“结核
菌(DR-MTB)。因此,目前一线抗结核药物如异烟肼、 分枝杆菌”“代谢组学”“药物靶点”“药物研发”等的中英
利福平等对DR-MTB感染的治疗效果已不容乐观,而多 文为关键词,在 PubMed、中国知网、维普等数据库中组
耐药/泛耐药MTB感染患者的增多使临床治疗变得更加 合检索2012年-2018年6月发表的相关文献。结果,共
棘手。因此,积极寻找、开发治疗耐药性TB的有效新药 获得相关文献 948 篇,其中有效文献 40 篇。基于此,本
是一个刻不容缓的全球性重大课题。目前抗结核新药 文从抗结核药物的新靶点发现、新抗菌化合物的筛选及
研发主要包括 3 个方面内容:(1)药物作用新靶点的发 抗结核新药的临床前评价等3个方面,总结代谢组学技
现;(2)新抗菌化合物的筛选及合成;(3)抗结核药物的
术应用于抗结核新药研发的研究进展,从而为该领域新
临床开发(包括药物临床前研究和临床研究。其中临床
药的进一步研发提供理论支持。
前研究是药物临床开发最为关键的步骤,涉及药动学评
1 代谢组学技术用于抗结核药研发的进展
Δ 基金项目:国家自然科学基金资助项目(No.41472046、41602033); 代谢组学是从20世纪90年代中期发展起来的一项
四川省卫生和计划生育委员会科研课题(No.150170)
技术,其通过检测相对分子质量约在 1 000 以内的内源
*硕士研究生。研究方向:抗结核新药研发。E-mail:1627448824@
性小分子代谢物(如低分子油脂、氨基酸、醇、核酸、肽、
qq.com
# 通信作者:主任技师,硕士。研究方向:抗结核新药研发。E- 有机酸、糖类、维生素等),从而研究这些代谢物的潜在
mail:631734429@qq.com 作用;其主要研究方法包括核磁共振波谱法、质谱法、色
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