Page 141 - 2019年2月第30卷第4期

代谢组学技术在抗结核新药研发中的应用研究进展 Δ

1，2 #
古秀娟 ，曾娅莉 ，邓建军 ，霍婷婷 ，王玉琳 ，杨 洁（1.西南医科大学临床检验系，四川 泸州 646000；2.
1＊
3
3
2，3
3
四川绵阳四○四医院临床检验科，四川 绵阳 621010；3.西南科技大学固体废物处理与资源化教育部重点实验
室，四川 绵阳 621010）
中图分类号 R52；R378.91 1；R96 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0560-06
+
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.26
摘 要 目的：了解代谢组学技术应用于结核分枝杆菌（MTB）代谢物及代谢途径检测的研究情况，为开发治疗耐药MTB感染的
安全新药提供参考。方法：以“结核分枝杆菌”“代谢组学”“药物靶点”“药物研发”等的中英文为关键词，在PubMed、中国知网、维
普等数据库中组合检索2012年－2018年6月发表的相关文献，并从抗结核药物的新靶点（包括MTB脂代谢、能量代谢、氨基酸代
谢、miRNA等途径）、新抗菌化合物的筛选（主要是抑制MTB呼吸链的抗菌化合物）及抗结核新药的临床前评价等3个方面总结代
谢组学技术应用于抗结核新药研发的研究进展。结果与结论：共获得相关文献948篇，其中有效文献40篇。应用代谢组学技术研
究发现，干扰脂代谢途径的相关酶或基因等（如分枝菌酸、乙酰辅酶A羧化酶、脂酰辅酶A合成酶、泛酸等），干扰能量代谢的异柠
檬酸裂解酶，抑制氨基酸代谢途径中的色氨酸合成代谢途径、β-碳酸酐酶合成途径、丙酮酸激酶相关途径，抑制miRNA调控途径
等均可作为抗结核药物研发的新作用靶点。通过代谢组学技术已经发现细胞色素bc1复合物QcrB的抑制剂Q203、QOAS，腺苷
三磷酸合酶FoF1-ATP抑制剂，细胞色素AtpE抑制剂BDQ，二芳基喹啉（DARQS）等呼吸链抑制化合物，以及腺苷酸合成酶MbtA
抑制剂、还原型辅酶Ⅰ脱氢酶Ⅱ抑制剂、蛋白酶ClpP和膜蛋白复合体3的抑制剂、脂肪酰基-腺苷一磷酸（AMP）连接酶FadD32和
聚酮合成酶的抑制剂等抗菌化合物。应用代谢组学技术分析药物作用后机体的代谢变化，可为抗结核药物的毒性、安全性、疗效
等评价提供技术手段。但目前对于代谢组学技术所获数据的处理方法尚不完善，数据分析模型尚需进一步完善与优化；此外，国
内对代谢组学技术应用于抗结核药物研发的研究范围较窄，且易漏掉对不稳定的小分子和大分子代谢物的分析，因此需结合蛋白
质组学或转录组学以更高效、准确地为抗结核新药研发提供支持。
关键词 代谢组学技术；结核分枝杆菌；耐药；靶点；抗菌化合物；新药评价；药物研发

结核病（Tuberculosis，TB）是一种慢性传染性疾病， 价、安全性评价、药物化学等内容）。其中，新作用靶点
是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB） 的发现或新化合物的筛选及合成是抗结核新药研发的
感染所致。据世界卫生组织（WHO）报道，全世界范围 基础，而药物评价是其临床开发的重要环节。
内约有三分之一的人口感染MTB，每年约有800万新增 近年来，代谢组学技术迅速发展并渗透到医药研发
病例，至少有 300 万人死于该病 。我国是 MTB 感染的 领域，其通过对小分子代谢物的定量检测，可放大基因
[1]
大国，患病人数位居世界第2位，仅次于印度 。虽然早 和蛋白表达的细微变化；而且该类技术所需检测的代谢
[2]
在 20 世纪中期已有大量抗结核药物研发问世并应用于 物种类较基因和蛋白质少，检测所需样本量少 。因此，
[3]
临床，但由于 TB 病程长、临床用药不规范、人类免疫缺 可利用代谢组学技术对所有小分子代谢物进行系统分
陷病毒（HIV）感染等原因，导致出现了耐药结核分枝杆 析，以所获数据辅助抗结核新药的开发。笔者以“结核
菌（DR-MTB）。因此，目前一线抗结核药物如异烟肼、 分枝杆菌”“代谢组学”“药物靶点”“药物研发”等的中英
利福平等对DR-MTB感染的治疗效果已不容乐观，而多 文为关键词，在 PubMed、中国知网、维普等数据库中组
耐药/泛耐药MTB感染患者的增多使临床治疗变得更加 合检索2012年－2018年6月发表的相关文献。结果，共
棘手。因此，积极寻找、开发治疗耐药性TB的有效新药 获得相关文献 948 篇，其中有效文献 40 篇。基于此，本
是一个刻不容缓的全球性重大课题。目前抗结核新药 文从抗结核药物的新靶点发现、新抗菌化合物的筛选及
研发主要包括 3 个方面内容：（1）药物作用新靶点的发 抗结核新药的临床前评价等3个方面，总结代谢组学技
现；（2）新抗菌化合物的筛选及合成；（3）抗结核药物的
术应用于抗结核新药研发的研究进展，从而为该领域新
临床开发（包括药物临床前研究和临床研究。其中临床
药的进一步研发提供理论支持。
前研究是药物临床开发最为关键的步骤，涉及药动学评
1 代谢组学技术用于抗结核药研发的进展
Δ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.41472046、41602033）； 代谢组学是从20世纪90年代中期发展起来的一项
四川省卫生和计划生育委员会科研课题（No.150170）
技术，其通过检测相对分子质量约在 1 000 以内的内源
＊硕士研究生。研究方向：抗结核新药研发。E-mail：1627448824@
性小分子代谢物（如低分子油脂、氨基酸、醇、核酸、肽、
qq.com
# 通信作者：主任技师，硕士。研究方向：抗结核新药研发。E- 有机酸、糖类、维生素等），从而研究这些代谢物的潜在
mail：631734429@qq.com 作用；其主要研究方法包括核磁共振波谱法、质谱法、色

·560 · China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4 中国药房 2019年第30卷第4期