Page 144 - 2019年2月第30卷第4期
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CYC 可与 MTB 细胞壁的合成代谢有关的酶相结合，从                       半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的代谢有抑制作
        而抑制 MTB 细胞中阿拉伯半乳聚糖霉菌酸化抗原 85                        用，表明 BBD 对 MTB 核糖体的氧化磷酸化等代谢通路
       （Ag85）复合物的活性，而Ag85复合物有助于MTB侵入                       有明显的抑制作用。迪拉马尼是一种新型多耐药MTB
                                                                                   [40]
        宿主细胞，且与 MTB 细胞壁的形成有关。利用代谢组                         抗菌药物，Shimokawa Y 等 将该药与人或动物血浆共
        学技术检测 CYC 作用后的 MTB 代谢物，结果发现细菌                      同孵育，利用代谢组学技术检测到R-2-氨基-4，5-二氢噁
        的脂代谢异常，脂肪酸、三酰甘油利用水平下降，表明                           唑衍生物为该药的主要代谢物，并且确立了药物半衰
        MTB 的脂合成途径受到抑制，并推测 CYC 可通过影响                       期、药物作用适宜的温度及pH值。
        Ag85复合物的活性从而抑制MTB的生长和对宿主细胞                             对抗结核药物的毒性、安全性及疗效等进行评价是
        的侵袭。因此，CYC 有望开发为 MTB 的抗菌抑制剂。                       药物研发的必经过程。代谢组学作为新兴发展的技术，
                         [34]
        除此之外，耿叶慧等 总结了大量运用代谢组学技术筛                           为抗结核新药研发提供了重要的技术手段。用药后机
        选的 MTB 相关抗菌抑制剂，包括与铁代谢有关的腺苷                         体尿液的代谢物动态监测、BBD 的作用机制研究、迪拉
        酸合成酶 MbtA 抑制剂、与能量代谢途径有关的 NADH                      马尼代谢产物检测及半衰期等的确定等成果都有助于
        脱氢酶Ⅱ（NDH-2）抑制剂、与膜运转途径有关的蛋白酶                        抗结核新药研发工作的进一步开展。
        ClpP和膜蛋白复合体3的抑制剂、与细胞壁合成相关的                         5 结语
        脂肪酰基-腺苷一磷酸（AMP）连接酶 FadD32 和聚酮合                         运用代谢组学技术对生物体小分子代谢物进行综
        成酶的抑制剂。                                            合分析研究，可发现并明确MTB的特殊代谢途径，进而
            近年来，抑制呼吸链的新药研发是国内的热门研究                         可为抗结核新药的研发提供更多信息，包括：分枝菌酸、
        领域，利用代谢组学技术筛选抑制 MTB 呼吸链的小分                         ACCs、脂酰辅酶A合成酶、泛酸等脂代谢途径相关抗菌
        子抑制剂是抗结核新药研发过程中的一大进步。除此                            靶点的发现；异柠檬酸裂解酶等能量代谢途径相关抗菌
        之外，S-腺苷甲硫氨酸和蛋氨酸的中间代谢产物、CYC、                        靶点的发现；色氨酸、β-碳酸酐酶、丙酮酸激酶等氨基酸
        MbtA 抑制剂、NDH-2 抑制剂、ClpP 蛋白酶抑制剂、膜蛋
                                                           合成代谢途径相关抗菌靶点的发现；与 miRNA 调控的
        白复合体 3 抑制剂、FadD32 抑制剂等也有望成为新型
                                                           免疫逃逸机制相关抗菌靶点的发现；Q203、QOAS、
        MTB抗菌化合物。
                                                           FoF1-ATP 酶、BDQ、DARQS 以及其他 MTB 相关抗菌抑
        4 代谢组学技术在抗结核新药评价中的应用
                                                           制剂等新抗菌化合物的发现；抗结核药物的毒性、安全
            利用代谢组学技术可以发现药物作用后机体的代
                                                           性、疗效评价等。
        谢变化，从而为药物的毒性、安全性、疗效等评价提供依
                                                               通过代谢组学技术往往会得到海量的数据集，而目
        据。目前，代谢组学技术用于抗结核中药的研究较多，
                                                           前对于海量数据处理的方法大多是基于回归法探讨代
                         [35]
        例如 Jahromi HK 等 利用代谢组学技术研究发现兰花
                                                           谢物之间的线性关系，但还难以从所获代谢物的数据来
        提取物 Salep 具有抗氧化能力，对抗结核药异烟肼导致
                                                           精确反映药物代谢的反应速率等，而且对非线性数据的
        的肝毒性有预防作用。而在抗结核药物评价方面，关瑾
                                                           处理方法还不完善，因此代谢组学样本数据处理分析模
        等 研究发现，抗结核药物的毒副作用会破坏体内正常
          [36]
                                                           型仍需要进一步优化改进。此外，国内目前关于代谢组
        细胞的功能和结构、改变细胞的代谢，因此利用代谢组
                                                           学技术在抗结核药研发中的研究范围还比较窄，且容易
        学技术获得的体内某种代谢物或生物分子的动态变化
                                                           漏掉对性质不稳定的小分子和大分子代谢物的分析，因
                                            [37]
        可作为药物毒性的评价指标。Das MK等 对较长时间
                                                           此建议将代谢组学技术与蛋白质组学或转录组学研究
        持续给药的 TB 患者的尿液进行全程代谢动态监测，对
                                                           相结合，多学科交叉融合，以更加高效、准确地为抗结核
        其尿液中的上千种代谢物进行综合分析，结果发现随着
                                                           新药的研发提供多方位的技术支持。
        给药时间延长，患者尿液的代谢谱发生明显变化，并且
                                                           参考文献
        这一变化比组织病理学观察、血液生化指标检测和体质
                                                           [ 1 ]  Eurosurveillance Editorial Team. WHO publishes global
        量测定等毒性评价方法的结果更敏感，在监测药物毒性
                                                                tuberculosis report 2013[J]. Euro Surveill，2013，18（43）：
        作用的发生与发展方面有很好的应用前景。廖艳等 运
                                                    [38]
                                                                20615.
        用代谢组学技术研究发现，某种抗结核药物组的小鼠尿                           [ 2 ]  JOHNSTON J，ADMON A，IBRAHIM A，et al. Long term
        液中牛磺酸和葡萄糖水平明显升高，柠檬酸和α-酮戊二                               follow-up of drug resistant and drug susceptible tuberculo-
        酸水平明显降低，表明该结核药的毒性可能与三羧酸循                                sis contacts in a low incidence setting[J]. BMC Infect Dis，
        环的能量代谢异常、线粒体功能异常以及葡萄糖代谢紊                                2012. DOI：10.1186/1471-2334-12-266.
                             [39]
        乱有关。此外，金文龙等 利用代谢组学技术对新型抗                           [ 3 ]  冯洁，郭莹.代谢组学在心力衰竭诊治中的研究与应用
        结核药物 Bis-biguanide dihydrochloride（BBD）的代谢通             [J].医学临床研究，2015，32（4）：792-794.
        路进行研究，结果显示 BBD 对卡介苗菌株的碳水化合                         [ 4 ]  ZHAO YY，CHENG XL，VAZIRI ND，et al. UPLC-based
        物、嘌呤碱的代谢及氨基酸合成路径影响较大，尤其对                                metabonomic applications for discovering biomarkers of
        中国药房    2019年第30卷第4期                                               China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4  ·563  ·
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