Page 154 - 2019年1月第30卷第2期
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[51]
        作用，使得 DNA 损伤修复功能发生改变，最终引发肿                         酸的多肽，经过糖基化后形成跨膜糖蛋白（即 P-gp） 。
          [46]
        瘤 。该基因多态性研究多集中在 Thr241Met 位点，该                     ABCB1基因多态性研究多集中于C3435T位点。该位点
        位点位于第7外显子，其发生C→T突变可使编码的苏氨                          位于第 26 号外显子，其发生 C→T 突变虽并未改变编码
        酸被蛋氨酸替换，这种变化可能导致编码蛋白去磷酸化                           蛋白的氨基酸组成（均编码异亮氨酸），但可影响 P-gp
        位点发生改变，从而影响了 DNA 损伤的修复功能。Jo-                       与不同底物的结合，从而影响个体对某些疾病的易感
                [10]
                                                                         [53]
        erger M等 的研究表明，XRCC3基因Thr241Met位点多                 性 。Chen S 等 对 95 例使用铂类药物化疗的 NSCLC
                                                              [52]
        态 性 与 NSCLC 患 者 铂 类 药 物 化 疗 效 果 无 关（P＝             患者（Ⅲ B～Ⅳ期，黄种人）的研究表明，ABCB1 基因
                        [47]
        0.24）。Liao WY等 对62例接受铂类+吉西他滨联合化                    C3435T 位点多态性与铂类药物化疗效果无关[TT+CT
        疗的 NSCLC 患者（Ⅲ B～Ⅳ期，黄种人）的研究也表明，                     型 vs. CC 型 ：OR＝1.342，95％ CI（0.541，3.329），P＝
        XRCC3基因Thr241Met位点多态性与铂类药物化疗效果                     0.526]。Viñolas N 等 [54] 对 94 例接受铂类药物化疗的
                             [38]
        无关（P＝1.00），Jin ZY等 的研究结果也与上述研究              [10，47]  NSCLC患者（Ⅲ B～Ⅳ期，白种人）的研究结果也与文献[53]
        一致，并未发现该位点多态性与铂类药物化疗效果相关                           一致，也并未发现 C3435T 位点多态性与铂类化疗效果
        的证据[CT 型 vs. CC 型：OR＝1.24，95％CI（0.78，1.98），        相关的证据（P＝0.36）。而Yan PW等 对103例接受铂
                                                                                            [55]
        P＞0.05；TT 型 vs. CC 型 ：OR＝1.78，95％ CI（0.81，         类药物化疗的 NSCLC 患者（Ⅲ B～Ⅳ期，黄种人）的研究
        3.85），P＞0.05]。但Qiu M等 对8项研究共计1 289例                却发现，ABCB1基因C3435T位点CC型患者的缓解率显
                                 [48]
        NSCLC 患 者 进 行 Meta 分 析 以 评 估 XRCC3 基 因             著高于至少携带 1 个 T 等位基因的患者（P＜0.05）。由
        Thr241Met 位点多态性与铂类药物化疗效果的相关性，                      于现有研究的结果并不一致，因此部分学者也进行了
                                                                              [56]
        结果发现，与241Thr等位基因携带者比较，241Met等位                     Meta分析。Yin JY等 的Meta分析纳入了5项研究，共
        基因携带者可能更易在铂类药物化疗中获益[Met 等位                         计379例NSCLC患者，该研究结果表明，C3435T位点多
        基 因 vs. Thr 等 位 基 因 ：OR＝1.453，95％ CI（1.116，        态性与黄种人群对铂类药物化疗的反应显著相关[TT+
        1.892），P＜0.05；ThrMet+MetMet 型 vs. ThrThr 型：OR＝     CT 型 vs. CC 型 ：OR＝1.97，95％ CI（1.11，3.50），P＝
                                                                                [57]
        1.476，95％CI（1.087，2.004）；P＜0.05]；按种族进行的亚           0.02]。此外，Wei HB 等 的 Meta 分析也得出相同结果
        组分析结果显示，携带 241Met 等位基因的白种人具有                       [TT+CT型vs. CC型：OR＝2.30，95％CI（1.44，3.68），P＝
        更好的反应性[Met 等位基因 vs. Thr 等位基因：OR＝                   0.000 5]。
        1.421，95％CI（1.028，1.964），P＜0.05]，而黄种人铂类药               G2677T/A是ABCB1基因中另一个被广泛研究的位
        物的化疗效果可能与该位点多态性无关[Met 等位基因                         点，该位点发生 G→T/A 突变能使编码的丙氨酸被丝氨
        vs. Thr等位基因：OR＝1.871，95％CI（0.738，4.748），P＞         酸或苏氨酸替换，这两类突变均可降低 P-gp 的表达水
        0.05]，但该Meta分析纳入的人群除接受化疗外，还接受                      平，使后者对底物的转运能力受到影响 。Pan JH 等                   [58]
                                                                                             [52]
        了放疗，可能会影响到XRCC3基因多态性与铂类化疗效                         对 54 例接受铂类药物化疗的 NSCLC 患者（Ⅲ B～Ⅳ期，
        果相关性的评估，故仍有待于进一步研究。                                黄种人）的研究表明，与其他基因型比较，野生（GG）型
                                                                                                       [53]
        1.4  MMR                                           患者具有显著更高的缓解率（P＝0.035）。Chen S等 的
            MMR 是修复碱基错配以及插入/删除循环的过程，                       研究结果表明，2677T 等位基因携带者的有效率明显低
        其关键组分是 mutS 和 mutL 同源基因的编码产物，如人                    于 其 他 等 位 基 因 携 带 者 [OR＝1.884，95％ CI（1.013，
                                                                                      [56]
                                                     [45]
        类同源突变基因2（MSH2）和错配修复基因1（MLH1） 。                     3.503），P＝0.04]。在 Yin JY 等 进行的 Meta 分析中也
        但目前对 MMR 相关基因多态性研究相对较少，参考价                         发现，该位点多态性与铂类药物化疗效果显著相关，且
        值有限，故本文并未进行总结。                                     GG 基因型黄种人群对铂类药物化疗的反应更强[GT+
        2 转运蛋白相关基因多态性                                      GA + TT + AA 型 vs. GG 型 ：OR＝2.61，95％ CI（1.44，
            药物在细胞中累积量的减少已被证明是耐药的常                          4.74），P＝0.002]。 上 述 研 究 结 果 提 示 ，ABCB1 基 因
        见机制，药物流入的减少和药物流出的增加是导致药物                           C3435T、G2677T/A位点可作为黄种人群NSCLC患者个
        累积量减少的主要因素，而转运蛋白可通过改变药物的                           体化治疗的依据之一。
                                            [49]
        流出/流入量来决定铂类药物在体内的分布 。                              3 代谢和解毒相关基因多态性
            三磷酸腺苷结合盒转运体（ABC）超家族是负责铂                            铂进入细胞后，可与谷胱甘肽（GSH）结合，形成复
        类药物流出的主要转运蛋白之一。三磷酸腺苷结合盒                            合物，使得铂的毒性有所降低，且更易从细胞中排出 。
                                                                                                        [56]
        转运体 B 亚家族成员 1（ABCB1）是第一个被鉴定的                       这种结合作用由机体GSH水平决定，因此相关酶的活性
        ABC 转运蛋白，其编码基因 ABCB1[也称为多药耐药基                      可能与铂类药物化疗效果有关。谷胱甘肽-S-转移酶
        因 1（MDR1）]编码 P-糖蛋白（P-gp），负责将药物运出细                  （GST）是重要的Ⅱ相代谢酶，包括 GSTP1、GSTM1、
        胞 。因此，ABCB1基因多态性与铂类药物化疗效果的                         GSTT1 等重要成员。其中，GSTP1 是研究最为深入的
          [50]
        相关性得到了学者的广泛关注。                                     GST 酶，其编码基因定位于人类染色体 11q13，大小为 3
            ABCB1 基因定位于人类第 7 号染色体长臂 7q21.1，                kb，含 6 个内含子和 7 个外显子，编码含 210 个氨基酸的
                                                                  [59]
        大小为4.5 kb，包含28个外显子，编码含约1 280个氨基                    蛋白质 。目前对 GSTP1 基因多态性的研究多集中在

        中国药房    2019年第30卷第2期                                               China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2  ·285  ·
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