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OR＝1.35，95％CI（1.00，1.83），P＝0.050]，而黄种人的             除非螺旋扭曲损伤碱基的过程，主要涉及糖基化酶、核
        客观缓解率则与其多态性无关[AC+CC 型 vs. AA 型：                     酸内切酶、DNA 聚合酶和 DNA 连接酶等多种酶。BER
        OR＝0.80，95％CI（0.60，1.07），P＝0.129]。该研究并未             相关基因多态性与 NSCLC 的关联已被广泛研究，其中
        发现 Asp312Asn 位点多态性与铂类药物化疗效果的相                       参与 BER 且与铂类药物耐药有关的重要基因是 X 射线
        关性[AG+AA 型 vs. GG 型：OR＝0.87，95％CI（0.68，             交叉互补基因1（XRCC1）。
        1.12），P＝0.284]，亚组分析也支持上述结果[白种人：                         XRCC1基因位于人类染色体19q13.2～13.3，大小为
        OR＝0.95，95％CI（0.67，1.35），P＝0.761；黄种人：OR＝            33 kb，包含17个外显子，编码含633个氨基酸的蛋白质 ，
                                                                                                         [39]
        0.81，95％CI（0.57，1.14），P＝0.233]。在Qiu M等 进行           后者被认为是 BER 途径中一种关键的支架蛋白，对
                                                  [34]
        的另一项 Meta 分析中，纳入了 22 项研究共计 4 383 例                  DNA连接酶Ⅲ、DNA聚合酶β和聚腺苷二磷酸核糖聚合
        NSCLC 患者，该研究结果表明，ERCC2 基因 Lys751Gln                 酶1（PARP1）均具有重要作用 。该基因多态性研究多
                                                                                     [40]
        位点多态性与铂类药物化疗效果无关[AC+CC型vs. AA                       集中在 C580T（Arg194Trp）和 G1196A（Arg399Gln）两个
        型：OR＝1.283，95％CI（0.933，1.764），P＝0.076]，亚组           位点。其中，第194位密码子C→T突变可导致编码的精
        分析也并未发现其相关性（白种人：OR＝1.597，95％CI                      氨酸被色氨酸替换，第 399 位密码子 G→A 突变可导致
        （0.994，2.564），P＝0.064；黄种人：OR＝0.989，95％CI            编码的精氨酸被谷氨酰胺替换，两者突变均可导致编码
        （0.697，1.402），P＝0.610]。但与携带 312Asp 等位基因             蛋白的功能发生变化，从而影响DNA损伤的修复过程，
                                                                                                 [41]
        者比较，312Asn等位基因携带者对化疗的反应更差[Asn                       最终影响NSCLC患者铂类药物的化疗效果 。Zhao W
                                                              [42]
        等位基因 vs. Asp 等位基因：OR＝0.435，95％CI（0.261，             等 对147例接受铂类药物化疗的NSCLC患者（Ⅲ～Ⅳ
        0.726），P＝0.017]；亚组分析结果显示，Asp312Asn 位点               期，黄种人）的研究表明，XRCC1基因C580T位点多态性
        突变将更有利于白种人生存[AspAsn 型 vs. AspAsp 型：                 与患者对铂类药物化疗的反应无关[TT+CT 型 vs. CC
        风险比（HR）＝0.781，95％CI（0.619，0.986），P＜0.001]，          型：OR＝0.92，95％CI（0.43，1.96），P＞0.05]。Jin ZY等    [38]
        但不利于黄种人生存[AspAsn+AsnAsn型vs. AspAsp型：                和 Zhang L 等 的研究也得出了类似的结论[CT 型 vs.
                                                                        [43]
        HR＝1.550，95％CI（1.038，2.315），P＜0.001]。上述研            CC 型：OR＝1.28，95％CI（0.78～2.09），P＞0.05；TT 型
                                                                                                         [38]
        究结果提示，ERCC2基因Asp312Asn位点多态性可能成                      vs. CC 型：OR＝1.63，95％CI（0.84～3.12），P＞0.05 ；
        为不同人群 NSCLC 患者铂类化疗效果的预测指标，但                         TT+CT 型 vs. CC 型：OR＝1.10，95％CI（0.72，1.71），P＝
        此结论仍需进一步验证。                                         0.78 ]。 Zhao W 等  [42]  的 研 究 发 现 ，与 XRCC1 基 因
                                                               [43]
        1.1.3 ERCC5   ERCC5又称为XPG，定位于人类染色体                  G1196A 位点 GG 型患者比较，携带 A 等位基因者对铂
        13q33，大小为 30 kb，包含 15 个外显子和 14 个内含子，                类药物化疗的反应更好[AA+AG 型 vs. GG 型：OR＝
        编码含 1 186 个氨基酸的蛋白质 。ERCC5 基因编码                      2.35，95％CI（1.11，5.00），P＜0.05]。Jin ZY 等 的研究
                                                                                                    [38]
                                     [35]
        3′核酸内切酶，与 ERCC1-XPF 复合物协同作用以切除                      也发现，XRCC1基因G1196A位点多态性对铂类药物化
                 [36]
        损伤 DNA 。ERCC5 基因多态性可以作为药物基因组                        疗的效果具有显著影响，AA 型患者对铂类药物的反应
        学的生物标志物，相关研究主要集中在His1104Asp（C＞                      可能更强[AA 型 vs. GG 型：OR＝2.27，95％CI（1.64，
                                                                                     [43]
        G）和 His46His（C＞T）位点。其中，第 1 104 位密码子                 6.97），P＜0.05]。Zhang L 等 的研究也得出了类似结
        C→G 突变可使编码蛋白中的组氨酸被天冬氨酸替代，                           果 [（AA + AG 型 vs. GG 型 ：OR＝1.69，95％ CI（1.12，
        从而导致DNA修复活性的改变；第46位密码子C→T突                          2.64），P＜0.05）]。综上，XRCC1 基因 G1196A 位点多态
        变为无义突变（均编码组氨酸），但可影响其编码蛋白的                           性可能成为NSCLC患者铂类化疗效果的预测指标。
        修复能力从而影响铂类药物的效果                 [35-36] 。Zhang T 等 [37]  1.3  DSB
        对451例接受铂类药物化疗的NSCLC患者（Ⅲ A～Ⅳ期，                           DSB主要修复由复制错误、氧化应激和电离辐射直
        黄种人）的研究表明，His46His 位点多态性与铂类药物                       接或间接引起的最终损伤，主要包括同源重组（HR）和
                             2
        化疗的效果显著相关（χ ＝8.08，P＝0.018）。Jin ZY等            [38]  非同源末端连接（NHEJ）两种机制。其中，HR在促进复
        对 378 例接受铂类药物化疗的 NSCLC 患者（Ⅰ～Ⅳ期，                     制期间出现的损伤修复过程中扮演重要角色，主要作用
        黄种人）的研究也发现，His46His 位点多态性可明显影                       于细胞周期 S 期和 G2期，是 DSB 中的主要修复途径 。
                                                                                                         [44]
        响铂类化疗的效果，TT型患者具有更高的缓解率[TT型                          HR 修复的关键基因包括乳腺癌易感基因 1（BRCA1）、
        vs. CC型：OR＝1.90，95％CI（1.10，3.28），P＜0.05]；但相         BRCA2、放射敏感性 51 基因（RAD51）、RAD50、XRCC2、
        关研究并未发现 His1104Asp 位点多态性与铂类药物化                      XRCC3、减数分裂重组蛋白11同系物A（MRE11）和奈梅
                                                                                       [45]
        疗效果的相关性[GG 型 vs. CC 型：OR＝1.40，95％CI                 亨破坏综合征1基因（NBS1）等 ，目前研究较为集中的
        （0.75，2.59），P＞0.05]  [37-38] 。 由 此 可 见 ，ERCC5 基 因   基因为XRCC3。
        His46His 位点多态性可能成为黄种人群 NSCLC 铂类药                        XRCC3 基因定位于人类染色体 14q32.3，大小为
        物化疗效果的预测指标，其具体机制值得深入研究。                             19 843 bp，包含 11 个外显子，编码含 346 个氨基酸的蛋
        1.2  BER                                            白质，其基因多态性可导致编码蛋白氨基酸的改变，从
            BER是通过烷基化、脱氨基化或氧化破坏等反应清                         而影响相关酶的功能及其编码蛋白与其他蛋白的相互


        ·284  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2                                   中国药房    2019年第30卷第2期
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