Page 152 - 2019年1月第30卷第2期
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NER主要包括以下过程：DNA损伤的检测、DNA修复因                        型，OR＝0.95，95％CI（0.68，1.34），P＜0.001；CA+AA型
                                                     [15]
        子在损伤部位的积累、受损部位的物理切除和修复 。                           vs. CC 型 ：OR＝0.97，95％ CI（0.75，1.25），P＝0.08]。
                                                                   [26]
        NER 过程涉及多个基因，其中切除修复交叉互补基因 1                        Han Y等 进行的另一项Meta分析纳入了33项研究，共
       （ERCC1）、ERCC2、ERCC5被广泛研究。                           计 5 373 例 NSCLC 患 者 ，该 研 究 发 现 ，ERCC1 基 因
        1.1.1 ERCC1 ERCC1基因位于人类染色体19q13.2～                 C118T、C8092A 位点多态性可以预测黄种人群 NSCLC
        13.3，大小为15 kb，包含10个外显子，编码含297个氨基                   患者铂类药物化疗的效果，携带至少 1 个 T 等位基因和
        酸的蛋白质，参与DNA链的切割和损伤修复，是NER过                         A 等位基因的黄种人群疗效更差[TT+CT 型 vs. CC 型：
                      [16]
        程中的关键基因 。ERCC1 基因可与着色性干皮病基                         OR＝0.80，95％CI（0.67，0.94），P＝0.01；CA+AA 型 vs.
        因 F（XPF）形成紧密的异二聚体（ERCC1-XPF），后者具                   CC型：OR＝0.76，95％CI（0.60，0.96），P＝0.03]。由此可
        有识别损伤和 5′端切除的双重功能，能够切除受损的                          见，现有Meta分析也存在结果不一致的情况，可能与纳
        DNA链，并进一步使完整的DNA链重新聚合、连接                   [17-18] 。  入研究的质量、混杂因素的影响等有关，故仍有待规模
        目前对于 ERCC1 基因多态性的研究主要集中在 C118T                     更大、设计更严谨的前瞻性研究予以证实。
       （C＞T）和C8092A（C＞A）两个位点。其中，第4外显子                      1.1.2 ERCC2 ERCC2又称为XPD，定位于人类染色体
                                                                                                    [27]
        上第118位密码子C→T突变虽为无义突变（都编码天冬                         19q13.2～13.3，大小为54.3 kb，包含23个外显子 。ER-
        酰胺），但会影响其 mRNA 和编码蛋白的表达水平，及/                       CC2基因含2 400个核苷酸，可编码含760个氨基酸的蛋
        或导致与其他功能性 SNPs 的连锁不平衡，使个体对铂                        白质（分子量为 86 900 Da），编码产物具有腺苷三磷酸
                                                                                            [28]
        类药物的敏感性产生差异；位于3′不翻译区（3′UTR）的                       （ATP）依赖的5′→3′DNA解旋酶活性 ，是哺乳动物转
        第 8092 位 C→A 突变会使编码的谷氨酰胺被赖氨酸替                      录因子Ⅱ H（TFⅡ H）的重要组成部分 。作为 NER 活
                                                                                             [29]
        换，从而影响NSCLC铂类化疗的效果              [17-18] 。周国仁等 [19]  性的关键决定因素之一，该基因是铂类药物基因组学研
        以 204 例接受铂类药物化疗的 NSCLC 患者（晚期，黄种                    究的重要候选基因，其相关研究主要集中在 Lys751Gln
        人）为对象进行研究时发现，ERCC1基因C118T位点CT                      （A＞C）和 Asp312Asn（G＞A）两个位点。其中，第 751
        型患者对铂类药物的敏感性是 CC 型患者的 1.992 倍                      位密码子 A→C 的改变和第 312 位密码子 G→A 的改变
        [95％置信区间（CI）（1.083，3.650），P＝0.025]，提示 ER-          将分别引起相应氨基酸（赖氨酸→谷氨酰胺和天冬氨酸
        CC1基因C118T位点多态性与NSCLC患者铂类药物化                       →天冬酰胺）的替换，从而导致编码蛋白结构及功能的
                                                                              [10]
                                                                [27]
        疗效果相关，且有可能成为其疗效预测的指标之一。                            改变 。Joerger M 等 的研究纳入 137 例 NSCLC 患者
                  [20]
        Sullivan I 等 对 161 例接受铂类药物化疗的 NSCLC 患              （Ⅲ B～Ⅳ期，白种人），予铂类+吉西他滨（PG）一线化疗
        者（Ⅲ A～Ⅳ期，白种人）的研究也表明，携带至少 1 个 T                     方 案 治 疗 ，结 果 表 明 ，ERCC2 基 因 Lys751Gln 和
        等位基因的患者的缓解率显著高于 CC 型患者[TT+CT                       Asp312Asn 位点多态性与铂类药物化疗效果无关（P 分
        型 vs. CC 型：比值比（OR）＝0.11，95％CI（0.01，0.66），          别为1.00、0.08）。Sullivan I等 对87例接受顺铂/卡铂+
                                                                                     [20]
        P＝0.015]。而张增利等 对 72 例接受铂类药物化疗的                     第三代细胞毒药物（吉西他滨、长春瑞滨等）联合化疗的
                             [21]
        NSCLC 患者（Ⅲ B～Ⅳ期，黄种人）的研究表明，ERCC1                    Ⅳ期NSCLC患者的研究也并未发现上述两个位点的多
        基因 C118T 位点多态性与短期疗效无关（χ ＝0.08，P＝                   态性与化疗效果相关（P 分别为 0.512、0.873）。此外，
                                             2
                                                                    [30]
        0.77）；陈金鸣等 对80例接受铂类药物化疗的NSCLC患                     Zhou M 等 对 93 例接受铂类药物化疗的 NSCLC 患者
                     [22]
                                                     2
        者（ⅢB～Ⅳ期，黄种人）的研究结果与上述文献一致（χ ＝                       （Ⅲ B～Ⅳ期，黄种人）的研究结果与文献[10，20]一致（P
                                 [23]
                                                                                            [31]
        0.298，P＝0.580）。Zhao X 等 对 192 例接受铂类药物              分别为0.517、0.502）。然而，Li XD等 对496例接受铂
        化疗的NSCLC患者（Ⅲ A～Ⅳ期，黄种人）的研究结果显                       类药物化疗的NSCLC患者（Ⅲ A～Ⅳ期，黄种人）的研究
        示，与 CC 型患者比较，AA 型或 A 等位基因携带者具有                     却发现，与野生型患者比较，ERCC2 基因 Asp312Asn 位
        更好的疗效[AA 型 vs. CC 型：OR＝0.36，95％CI（0.11，            点突变杂合型和突变纯合型患者的化疗效果更差[OR＝
        0.97），P＝0.03；A 等位基因 vs. C 等位基因：OR＝0.63，            0.67，95％CI（0.38，0.97），P＜0.05]。另外，Li P 等     [32] 对
        95％CI（0.40，0.98），P＝0.04]。而 Huang SJ 等   [24] 对 187  142例接受铂类药物化疗的NSCLC患者（Ⅲ B～Ⅳ期，黄
        例接受铂类药物化疗的 NSCLC 患者（Ⅲ A～Ⅳ期，黄种                      种人）的研究表明，ERCC2 基因 Asp312Asn、Lys751Gln
        人）的研究结果却显示，与CC型比较，AA型和至少携带                         位点野生型患者均具有更好的化疗效果（P＜0.05）。由
        1 个 A 等位基因的患者的疗效更差[AA 型 vs. CC 型：                  于现有研究的结论尚不一致，故有部分学者对此进行了
                                                                             [33]
        OR＝0.18，95％CI（0.05，0.68），P＜0.001；CA+AA 型 vs.       Meta分析。Qin Q等 的Meta分析纳入了24项研究，共
        CC型：OR＝0.53，95％CI（0.26，0.95），P＝0.03]。由于现           计 4 468 例 NSCLC 患者，该研究结果表明，ERCC2 基因
        有研究样本量较小，且结论尚不一致，故有部分学者对                           Lys751Gln 位点多态性与接受铂类药物化疗的 NSCLC
        此进行了Meta分析。Yang Y等 进行的Meta分析纳入                     患者的客观缓解率无关[AC+CC 型 vs. AA 型：OR＝
                                   [25]
        了 46 项研究，共计 9 407 例 NSCLC 患者，该研究发现，                1.02，95％CI（0.83，1.26），P＝0.818]；但亚组分析结果显
        ERCC1 基因 C118T、C8092A 位点多态性均与黄种人群                  示，白种人的客观缓解率与其多态性有关，且 AC 和 CC
        NSCLC 患者铂类药物化疗效果无关[TT+CT 型 vs. CC                  型患者的客观缓解率可能更高[AC+CC 型 vs. AA 型：


        中国药房    2019年第30卷第2期                                               China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2  ·283  ·
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