Page 143 - 《中国药房》2025年13期

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的应用前景 。未来需通过更多临床试验来验证联合 2.2 联用免疫检查点抑制剂
治疗及递送系统的安全性和有效性，以期克服长春新碱 近年来，免疫疗法在肿瘤治疗中发展潜力较大，但
的毒性限制。 其在PCa中效果有限，这可能与PCa免疫浸润少、T细胞
1.2.2 长春瑞滨 活性低及程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-
长春瑞滨是长春新碱的衍生物，其神经毒性低于长 1）/程序性死亡受体配体 1（programmed death-ligand 1，
春新碱，骨髓抑制为其剂量限制性毒性。一项Ⅱ期临床 PD-L1）高表达有关 。多西他赛和卡巴他赛能调节免
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试验中，41 例化疗耐药的 PCa 患者接受长春瑞滨（30 疫微环境，逆转 PCa 免疫抑制，例如多西他赛可激活环
mg/d，每周3次）联合地塞米松（1 mg/d）治疗，结果显示， 鸟苷酸-腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激因子信号通路，
长春瑞滨组患者的中位 PFS 期为 4 个月[95%CI（2.8， 促进干扰素传导，增强淋巴细胞浸润 。一项针对30名
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6.9）]，OS 期为 17.5 个月[95%CI（10.8，24.5）]，且毒性轻 mCRPC 患者的研究显示，多西他赛联合替雷利珠单抗
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微 。一项Ⅰ期临床试验结果显示，替西罗莫司联合长 （PD-1抑制剂）治疗相比于替雷利珠单抗单药治疗，可显
春瑞滨治疗晚期实体瘤的最大耐受剂量为替西罗莫司
著延长患者中位 PFS 期[3.12 个月 vs. 1.70 个月，P＝
2
25 mg（每周1次）和长春瑞滨20 mg/m（每2周1次）；该 [31]
0.004 4] 。由此可知，微管蛋白抑制剂与免疫检查点抑
研究共入组了 19 例患者，其中 2 例为 PCa 患者，结果发
制剂联用具有很大潜力，有望改善 PCa 免疫治疗效果，
现，1 例 PCa 患者的症状部分缓解，1 例 PCa 患者病情稳
但需更多临床试验验证。
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定，表明上述两药的耐受性良好 。然而，由于样本量
3 微管蛋白抑制剂在 PCa 中的耐药机制及解决
太小，后续仍需进一步扩大样本量来探索长春瑞滨与其
方案
他药物的协同作用，开发更有效的治疗策略。
尽管微管蛋白抑制剂在 PCa 治疗中取得了显著的
1.3 秋水仙碱
临床疗效，但出现的耐药问题限制了其长期应用。其耐
秋水仙碱是一种经典的抗有丝分裂药物，其可通过
药机制复杂，涉及微管蛋白结构改变、药物外排增强等，
抑制微管蛋白聚合，阻止细胞有丝分裂，诱导细胞凋亡，
为此研究者们开发了新型微管蛋白抑制剂（如 VERU-
从而发挥抗肿瘤作用；还可通过抑制NOD样受体蛋白3
111、ABI-231）。笔者总结了微管蛋白抑制剂在 PCa 中
炎症小体激活，减少肿瘤微环境中的炎症反应，从而抑
的耐药机制及解决方案，以期为耐药PCa患者提供更有
制肿瘤生长 [24―25] 。秋水仙碱可克服多药耐药，尤其是紫
效的治疗选择。
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杉烷类药物耐药 。研究显示，秋水仙碱对 PC3 细胞的
3.1 微管蛋白抑制剂在PCa中的耐药机制
半数抑制浓度为 22.99 ng/mL，可使细胞周期停滞在 G2/
3.1.1 ABCB1介导的药物外排增加
M 期，降低线粒体膜电位，并提高早期和晚期凋亡细胞
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比例 。尽管如此，秋水仙碱的临床应用仍受限于其骨 PCa对微管蛋白抑制剂（尤其是紫杉烷类药物）的耐
髓抑制和胃肠道反应等全身毒性，故尚未获批用于PCa 药性复杂，涉及细胞内在改变和肿瘤微环境，主要耐药
治疗。未来需通过更多临床试验来验证其安全性和有 机制为三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合盒
效性，以充分发挥其在PCa治疗中的作用。 亚家族 B 成员 1（ATP-binding cassette subfamily B mem‐
2 微管蛋白抑制剂联合疗法在 PCa 治疗中的新 ber 1，ABCB1）通过水解ATP将抗癌药物泵出肿瘤细胞，
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策略 降低药物浓度，削弱疗效 。研究表明，ABCB1 过表达
2.1 基于多西他赛的三联疗法 可导致PCa细胞对多西他赛和卡巴他赛耐药，未经化疗
三联疗法中，多西他赛与ADT及AR通路抑制剂联 的 PCa 患者 ABCB1 表达较低，而其经多西他赛治疗后
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合应用可显著提高抗肿瘤疗效。ARASENS研究结果显 ABCB1表达显著升高 。
示，ADT 联合达罗他胺和多西他赛治疗，可显著延长 3.1.2 微管蛋白亚型表达异常
mHSPC患者的OS期[HR＝0.68，95%CI（0.57，0.80）]，这 微管蛋白亚型表达异常，特别是微管蛋白β3（tubu‐
一生存获益在各个亚组（包括初治患者、复发患者、高/低 lin β3，TUBB3）过表达会加速微管的解聚速率，抑制磷
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肿瘤负荷患者以及高/低危患者）中均保持一致 。日本 酸酶和张力蛋白同源物的表达，激活磷脂酰肌醇3-激酶/
Ⅲ期 ARASENS 亚组分析结果进一步证实，三联疗法可 蛋白激酶 B 信号通路，增强肿瘤细胞耐药性；另外，
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显著延缓mHSPC患者进展至mCRPC，且安全性和耐受 TUBB3 还可介导多西他赛和卡巴他赛的交叉耐药 。
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性良好 。因此，三联疗法已被多项国际指南推荐为 因此，TUBB3 或将成为紫杉烷类药物的耐药生物标志
mHSPC的标准治疗方案。 物，有助于治疗前预测反应，优化治疗方案，避免耐药。

中国药房 2025年第36卷第13期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 13 · 1685 ·