Page 144 - 《中国药房》2025年13期
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3.1.3 信号通路异常激活                                      杉烷类药物耐药的 PCa 细胞（如 PC3-TxR、DU145-TxR
              多西他赛耐药 PCa 细胞中的白细胞介素 11（inter‐                  细胞）中显示出明显的协同效应，可显著降低肿瘤细胞
                                                                  [44]
          leukin-11，IL-11）自分泌增加，从而激活 Janus 激酶 1（Ja‐           活力 。这表明FASN抑制剂能有效提升微管靶向药物
          nus kinase 1，JAK1）/信号转导及转录活化因子 4（signal             的抗肿瘤效果，为克服紫杉醇耐药提供了新的治疗
          transducer and activator of transcription 4，STAT4）信号通  思路。
          路，进一步STAT4磷酸化入核并与环磷酸腺苷反应元件                          3.2.3 基于PROTAC技术开发降解剂
          结合蛋白结合，调控抗凋亡基因表达，增强肿瘤细胞存                                蛋白质降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chime‐
          活能力和 DNA 修复能力，从而抵抗多西他赛的细胞毒                          ras，PROTAC）技术利用细胞的泛素-蛋白酶体系统，促
                [35]
          性作用 。此外，在多西他赛耐药 PCa 细胞中，Notch3                      使蛋白质降解来对抗肿瘤耐药，与常规抑制剂相比，不
                                                                                                   [45]
          表达上调并与 TUBB3 结合，从而激活促分裂原活化的                         易受突变影响，有望解决传统药物耐药问题 。化合物
          蛋白质激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信       4f作为一种基于PROTAC技术开发的新型降解剂，可通
          号通路，进而增强耐药性；同时，MAPK信号通路还可调                          过降解细胞色素 P450 1B1（cytochrome P450 family 1
          控脂质代谢，改变细胞膜组成和流动性，减少药物摄取                            subfamily B member 1，CYP1B1），显著降低 PCa DU145
                [36]
          和分布 。                                               细胞对多西他赛的耐药性，且对CYP1B1的选择性指数
          3.1.4 脂质代谢重编程                                       为 140.1，表现出良好的降解效率和选择性；此外，其生
                                                                                                 [46]
              脂质代谢重编程可显著影响 PCa 对多西他赛的耐                        物利用度较高，有望减少非特异性毒性 。这种基于
          药性。与多数肿瘤细胞依赖糖酵解产生能量的Warburg                         PROTAC 技术的靶向降解策略在 PCa 耐药治疗中具有
                                                       [37]
          效应不同，PCa 细胞主要靠脂肪酸氧化来获取能量 。                          广阔的应用前景，值得进一步深入研究。
          研究显示，无脂肪饲料喂养可延长PCa异种移植小鼠的                           4 总结与展望
          OS期，延缓mHSPC向mCRPC转化 。PCa细胞脂代谢                           靶向微管蛋白的抗癌策略在PCa治疗中潜力显著。
                                        [38]
          紊乱可导致脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）过              紫杉烷类药物（如多西他赛、卡巴他赛）能抑制肿瘤生长
          度表达，驱动脂肪酸合成，从而导致脂质堆积，阻碍靶向                           并缓解免疫抑制，但长期使用易引发耐药、中性粒细胞
                                   [39]
          微管蛋白的功能，增强耐药性 。                                     减少、神经病变等副作用。为此，研究者们探索了多种
          3.2 微管蛋白抑制剂耐药的解决方案                                  新策略：一是开发靶向其他微管蛋白结合位点的药物，
          3.2.1 开发新型微管蛋白抑制剂与ABCB1抑制剂                          包括能够减少体内毒性的纳米制剂（如长春新碱纳米制
              VERU-111 是一种新型秋水仙碱类微管蛋白抑制                       剂）和能克服 TUBB3 及 ABCB1 耐药的新型抑制剂（如
          剂，能抑制微管蛋白β转录，诱导微管解聚，抗肿瘤效果                           秋水仙碱位点抑制剂），但安全性仍需验证；二是采用双
          显著。该药物半数抑制浓度低，非ABCB1底物，对耐药                          靶点策略，联合微管蛋白抑制剂与其他小分子药物，以
          PCa 细胞系抗增殖效果显著。在Ⅰb/Ⅱ期试验中，                           应对药物外排增加等多重耐药机制，但可能引发新的耐
          VERU-111 表现出良好的耐受性和疗效，中位 PFS 期达                     药问题。近年来，PROTAC技术因其独特的蛋白降解机
          12 个月，目前已进入Ⅲ期研究 。ABI-231 同为新型秋                      制受到关注，可靶向传统不可成药靶点，有望克服耐药
                                    [40]
          水仙碱类微管蛋白抑制剂，能抑制微管蛋白聚合，诱导                            性，然而，基于该技术制备的药物分子量较大，易导致递
          肿瘤细胞凋亡，克服紫杉醇耐药PC-3细胞的耐药性，脱                          送困难，后续仍需进一步优化递送系统。
                  [41]
          靶风险低 。此外，已获美国 FDA 批准的新型 ABCB1                       参考文献
          抑制剂（如 elacridar、zosuquidar、laniquidar 和 tariquidar  [ 1 ]  DESAI K，BARALO B，KULKARNI A，et al. Cancer sta‐
          等）正在开发中，这些药物在实验模型中显示出逆转紫                                 tistics：the United States vs. worldwide[J]. J Clin Oncol，
                                                                   2024，42（Suppl.16）：e23276.
          杉烷类药物耐药的潜力，但在Ⅱ期临床试验中因低特异
                                                              [ 2 ]  XIA  C  F，DONG  X  S，LI  H，et  al.  Cancer  statistics  in
                                [42]
          性和毒性问题，应用有限 。最新研究表明，非 ABCB1
                                                                   China and United States，2022：profiles，trends，and deter‐
          底物药物吉西他滨向对紫杉烷类药物耐药的 PCa 细胞
                                                                   minants[J]. Chin Med J （Engl），2022，135（5）：584-590.
          展现出强烈的细胞毒性，有望为耐药PCa患者提供新的
                                                              [ 3 ]  FERRETTI S，MERCINELLI C，MARANDINO L，et al.
                  [43]
          治疗选择 。                                                   Metastatic castration-resistant prostate cancer：insights on
          3.2.2 联合使用FASN抑制剂与微管蛋白抑制剂                                current therapy and promising experimental drugs[J]. Res
              FASN 抑制剂与微管蛋白抑制剂的联合使用，为解                             Rep Urol，2023，15：243-259.
          决PCa对紫杉烷类药物耐药提供了新途径。研究表明，                           [ 4 ]  LOWRANCE  W  T，MURAD  M  H，OH  W  K，et  al.
          FASN抑制剂（如TVB-3166、Fasnall）与多西他赛在对紫                       Castration-resistant  prostate  cancer： AUA  guideline


          · 1686 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 13                            中国药房  2025年第36卷第13期
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