Page 62 - 《中国药房》2025年6期

表2 各组大鼠海马组织 MDA 含量和 SOD 活性比较 临床表现和病理生理过程相似，故海人藻酸诱导的大鼠
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（x±s，n＝6） 难治性癫痫模型是研究人类难治性癫痫的理想模型 。
组别 MDA/（nmol/mg） SOD/（U/mg） 研究显示，海人藻酸诱发癫痫后，大鼠脑内 COX-2 表达
假手术组 6.59±1.17 148.03±19.25 和 PGE2 水平升高，并促进海马 CA3 区神经元死亡 。
[14]
模型组 38.12±3.05 a 69.50±10.14 a
塞来昔布组 11.43±1.60 b 120.76±16.38 b P-gp 是一种多药转运蛋白，广泛分布于血脑屏障中，其
柴胡加龙骨牡蛎汤组 12.07±1.78 b 115.80±15.79 b 主要功能是通过三磷酸腺苷依赖的泵运机制，将多种外
柴胡加龙骨牡蛎汤+空载组 11.85±1.69 b 118.34±16.02 b 来物质（包括药物）从细胞内主动转运到细胞外，从而保
柴胡加龙骨牡蛎汤+COX-2过表达组 26.30±2.24 cd 84.29±11.56 cd
护细胞免受这些物质的损害。然而，在难治性癫痫中，
a：与假手术组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与柴胡
P-gp 的这种功能却可能导致抗癫痫药物被泵出作用靶
加龙骨牡蛎汤组比较，P＜0.05；d：与柴胡加龙骨牡蛎汤+空载组比较，
P＜0.05。 位，无法有效作用于病灶区，从而导致患者产生耐药
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表3 各组大鼠海马组织COX-2、P-gp蛋白和mRNA相 性 。研究表明，在难治性癫痫模型大鼠海马组织中P-
对表达水平比较（x±s，n＝6） gp呈高表达，这可能是导致难治性癫痫患者耐药的重要
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组别 COX-2/GAPDH P-gp/GAPDH COX-2 mRNA P-gp mRNA 原因之一 。塞来昔布是一种非甾体抗炎药，有研究证
假手术组 0.27±0.04 0.36±0.05 1.00±0.15 1.00±0.13 实，塞来昔布能通过降低COX-2活性来抑制炎症反应和
模型组 0.69±0.07 a 0.81±0.09 a 2.51±0.22 a 2.27±0.21 a
塞来昔布组 0.44±0.05 b 0.52±0.06 b 1.60±0.17 b 1.40±0.15 b 氧化应激，延缓癫痫大鼠海马的结构变化和海马神经元
[9]
柴胡加龙骨牡蛎汤组 0.48±0.06 b 0.57±0.07 b 1.71±0.18 b 1.55±0.18 b 的缺失，减少癫痫发作 。因此，本研究选择塞来昔布作
柴胡加龙骨牡蛎汤+空载组 0.47±0.06 b 0.55±0.06 b 1.65±0.17 b 1.51±0.16 b 为阳性对照。本研究结果显示，在海人藻酸诱导的大鼠
柴胡加龙骨牡蛎汤+COX-2过表达组 0.61±0.07 cd 0.70±0.08 cd 2.23±0.20 cd 1.98±0.19 cd
难治性癫痫模型中，海马组织细胞凋亡率、COX-2、
a：与假手术组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与柴胡
加龙骨牡蛎汤组比较，P＜0.05；d：与柴胡加龙骨牡蛎汤+空载组比较， PGE2、TNF-α 水平和 MDA 含量以及 COX-2、P-gp 表达
P＜0.05。 均显著升高，SOD活性显著降低，与上述研究结果一致，
表明海人藻酸可诱导大鼠海马组织发生细胞凋亡、炎症
COX-2 69 kDa
和氧化应激反应，并产生耐药性，与难治性癫痫的病理
P-gp 141 kDa 特征一致，提示难治性癫痫大鼠模型复制成功；而柴胡
加龙骨牡蛎汤可显著降低难治性癫痫大鼠模型海马组
GAPDH 36 kDa
织细胞凋亡率、COX-2、PGE2、TNF-α 水平和 MDA 含量
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ
Ⅰ：假手术组；Ⅱ：模型组；Ⅲ：塞来昔布组；Ⅳ：柴胡加龙骨牡蛎汤 以及 COX-2、P-gp 表达，升高 SOD 活性，与阳性对照药
组；Ⅴ：柴胡加龙骨牡蛎汤+空载组；Ⅵ：柴胡加龙骨牡蛎汤+COX-2过 塞来昔布的作用基本一致。以上结果表明，柴胡加龙骨
表达组。 牡蛎汤可抑制炎症和氧化应激反应，减轻难治性癫痫大
图3 各组大鼠海马组织COX-2、P-gp蛋白表达电泳图
鼠海马神经元损伤。
4 讨论 COX-2为炎症反应的关键酶，是大脑神经炎症和氧
一般认为，患者经过适当的药物治疗（包括单药治 化应激的诱发因素。据报道，COX-2/PGE2 信号通路的
疗和联合用药）后，仍无法有效控制癫痫发作，且持续时 激活可导致戊四氮诱导的癫痫小鼠海马神经元损伤及
间较长（如2年以上），可诊断为难治性癫痫，其治疗除药 认知障碍，而塞来昔布可显著减少海马神经炎症和神经
[16]
物治疗外，还可考虑手术、神经刺激等方式，但风险较 元损伤，其作用可能与对 COX-2 的抑制有关 。此外，
[10]
高 。中医药在难治性癫痫的治疗中可能具有潜在 抑制 COX-2 可阻断谷氨酸诱导的离体大鼠脑毛细血管
优势。 中 P-gp 的表达和转运功能的增强以及癫痫大鼠体内脑
[17]
神经元损伤、退化和细胞凋亡是癫痫持续的主要表 毛细血管中癫痫发作引起的 P-gp 表达上调 。另有研
现，可导致认知障碍。癫痫发作时，神经元会经历异常 究显示，慢性癫痫大鼠脑内P-gp表达的增强与抗癫痫药
的电活动，导致神经元细胞膜通透性改变和能量代谢障 物苯妥英脑渗透的显著减少有关，COX-2抑制剂可降低
碍，加剧神经元损伤和死亡；海马神经元损伤后，还可能 海马旁回和腹侧海马中 P-gp 表达，促进苯妥英的脑递
[18]
引发炎症和氧化应激反应，释放大量的炎症因子和氧化 送 。本研究中，塞来昔布既是难治性癫痫的阳性药
应激产物，进一步损伤神经元并促进癫痫的发生和发 物，也是COX-2抑制剂，实验结果显示，柴胡加龙骨牡蛎
展 [11―12] 。COX-2 可通过生成 PGE2，介导大量炎症因子 汤对难治性癫痫大鼠海马神经元损伤的改善作用与塞
（如 TNF-α）的产生，同时产生大量的自由基（如超氧阴 来昔布一致，说明柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过下调
离子、过氧化氢等），进而发生一系列炎症和氧化应激反 COX-2/PGE2信号通路改善难治性癫痫大鼠海马神经元
[12]
应 。海人藻酸模型能较好地模拟多种癫痫发作类型， 损伤。进一步采用慢病毒转染过表达 COX-2 进行验证
且海人藻酸引起的病理生理改变与人类难治性癫痫的 的结果显示，过表达COX-2可减弱柴胡加龙骨牡蛎汤对

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