Page 135 - 《中国药房》2025年5期
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抗菌肽作为一种短肽，由 20～60 个氨基酸残基组                      1.4 其他机制
          成，具有两亲性和阳离子性，其分子量小、生物活性广，                              抗菌肽除了以上几种抗菌机制外，目前还被发现有
          可抗细菌、真菌、病毒及抗炎；由于许多抗菌肽通过破坏                          许多新的抗菌机制，如阻断肽聚糖的合成以及氧化磷酸
                                                                                        [10]
                                                                             [9]
          细菌的细胞膜来杀死细菌，因此其被认为不太可能诱导                           化相关基因的表达 、免疫调节 、与脂多糖结合从而抑
                                                                       [11]
                                               [3]
          耐药性而被广泛评估为一种新型抗菌药物 。基于此，                           制细菌生长 等。
          抗菌肽已成为近些年来国内外的研究热点。本研究通                            2 不同来源抗MRSA抗菌肽的相关研究
          过查阅相关文献，对抗菌肽的作用机制及其抗MRSA感                              抗MRSA抗菌肽的来源较为广泛，在动物、植物、微
          染的研究现状进行总结，以期为抗菌肽的临床应用及抗                           生物中均可分离出天然抗菌肽；此外，以天然抗菌肽作
                                                             为模板，还可通过人工合成得到抗菌肽。在天然抗菌肽
          MRSA感染的新药研发提供参考依据。
                                                             中，动物来源的抗菌肽占比最高（75.65%），其次是植物
          1 抗菌肽的作用机制
                                                                                                         [12]
                                                             来源的抗菌肽（13.5%）和细菌来源的抗菌肽（8.53%） 。
              抗菌肽的作用机制主要包括以下几个类型：（1）作
                                                             2.1 动物来源的抗MRSA抗菌肽
          用于细菌细胞膜；（2）作用于细菌细胞内；（3）作用于细
                                                                 动物来源的抗菌肽根据来源可分为哺乳动物抗菌
          菌细胞壁；（4）其他机制        [4―5] 。
                                                                                                      [13]
                                                             肽、两栖动物抗菌肽、鱼类抗菌肽、昆虫抗菌肽等 。
          1.1 作用于细菌细胞膜
                                                             2.1.1 抗菌肽LL-37
              抗菌肽作用于细菌的细胞膜研究，其常见模型为
                                                                 人体内主要产生两大类抗菌肽：defensin 家族肽和
          桶-板模型、环孔模型、地毯模型、聚集模型 。在桶-板模
                                             [6]
                                                             cathelicidin 家族肽。其中 defensin 家族肽的成员较多，
          型中，抗菌肽在细胞膜表面发生聚集，垂直覆盖在细胞                           而 cathelicidin 家族肽只有 1 种抗菌肽产物 LL-37 。丁
                                                                                                       [14]
          膜表面，在细胞膜上形成一种形似木桶的通道。抗菌肽                           静等 通过对 LL-37 进行研究发现，其对 MRSA 的最低
                                                                 [15]
          的疏水部分通向细胞膜内并与膜脂相互作用，而亲水部                           抑 制 浓 度（minimum  inhibitory  concentration，MIC）为
          分紧贴通道内壁，该结构增加了细胞膜的通透性，使细                           12.5 μmol/L，且其对细菌生物膜的形成具有抑制作用，
          胞内容物大量泄漏，导致细菌细胞死亡。                                 在0.625 μmol/L（1/20 MIC）时就能抑制MRSA的初始黏
              在环孔模型中，抗菌肽在细胞膜表面发生聚集，插                         附定植行为，并且该抑制作用随着LL-37浓度的增加而
          入脂质双分子层中，其疏水部分与细胞膜脂质层结合，                           增强。
          共同环绕在亲水部分的孔洞上，使得细菌细胞膜被破                            2.1.2 抗菌肽GW18
          坏，细胞内的生物大分子以及脂质体发生外漏。同时，                               金环蛇抗菌肽cathelicidin-BF是一种从金环蛇蛇毒
                                                                                      [16]
          抗菌肽由此进入细菌细胞中，通过破坏细菌细胞内的正                           中分离出的抗菌肽。Yuan等 在cathelicidin-BF的研究
          常功能，引起细菌死亡。                                        基础上设计了一种新型抗菌肽 GW18。该研究发现，
              在地毯模型中，抗菌肽平铺覆盖在细胞膜表面，随                         GW18 对 MRSA 的 MIC 为 1.32 μmol/L，与万古霉素的
                                                             MIC（0.54～2.16 μmol/L）相似；同时，当小鼠感染MRSA
          着其浓度的增加，大量抗菌肽聚集在细胞膜表面，从而
                                                             后，使用 4 mg/kg 的 GW18 可显著抑制 MRSA 向血液和
          破坏细胞膜磷脂层的稳定性。当抗菌肽浓度达到一定
                                                             肺的传播。此外，该研究还通过对小鼠注射不同剂量的
          程度时，会在细胞膜表面形成“地毯”结构，最终导致细
                                                             GW18，发现即使在40 mg/kg的高剂量下，GW18也未对
          菌细胞膜磷脂层发生崩解，引起细菌细胞死亡。
                                                             小鼠造成急性毒性。
              在聚集模型中，抗菌肽与细菌细胞膜上的靶点结
                                                             2.1.3 抗菌肽GK-19
          合，形成肽-磷脂分子复合物，继而在膜上形成聚集通
                                                                 Song 等 设计并评价了一种新的蝎毒抗菌肽类似
                                                                        [17]
          道，增加细胞膜的渗透性，使细胞内容物大量外泄，导致
                                                             物 GK-19，其对 MRSA 的 MIC 为 5 µmol/L，且具有较高
          细菌细胞死亡。
                                                             的安全性；对几种正常哺乳动物的细胞研究显示，GK-19
          1.2 作用于细菌细胞内
                                                             在10 µmol/L和100 µmol/L的浓度下几乎都不会产生细
              抗菌肽的细胞内途径与传统的抗生素作用机制相                          胞毒性和溶血毒性；同时，用GK-19处理后的小鼠，其主
          似，主要是通过与细菌细胞内的各种大分子相互作用而                           要器官切片在短期（1 d）或长期（7 d）时间内均未出现组
          影响细胞功能，如破坏蛋白质合成、影响核酸复制、影响                          织损伤、坏死或炎症，且其肝肾功能测试结果与健康小
                              [7]
          酶活性和细胞壁生成等 。                                       鼠没有差异；此外，通过小鼠烫伤模型还发现，GK-19的
          1.3 作用于细菌细胞壁                                       体内抗菌效果较强，在促进MRSA引起的软组织感染的
              抗菌肽通过抑制位于细胞膜上的细胞壁合成蛋白，                         伤口愈合方面与克林霉素相当，且其还能穿透皮肤进入
                                                 [8]
          使细菌的细胞壁合成受阻，最终导致细菌死亡 。                             感染部位根除MRSA。

          中国药房  2025年第36卷第5期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 5    · 637 ·
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