Page 135 - 《中国药房》2024年20期
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（0.91 mg/kg）和替加环素（1.72 mg/kg）；用于对四环素敏               有研究显示，健康受试者口服奥马环素300 mg的绝对生
          感的金黄色葡萄球菌，奥马环素的效力是万古霉素和利                           物利用度约为34.5%，口服300 mg与静脉注射100 mg的
          奈唑胺的 3～5 倍（ED50分别为 1.74、6.09、9.91 mg/kg），          暴露量一致；单次口服300～450 mg的奥马环素后，健康
          但略逊于多西环素和替加环素（ED50分别为 0.91、0.73                    受试者体内的药物峰浓度（cmax ）和 AUC 成比例增加；然
          mg/kg）；奥马环素对 MRSA 的 ED50为 0.90 mg/kg，是利            而，当口服剂量增至600 mg后，其全身暴露参数的增加
                                                                     [29]
          奈唑胺（8.18 mg/kg）的9倍以上，是多西环素的4倍以上                    微乎其微 。
         （4.13 mg/kg），但略低于替加环素（0.58 mg/kg）。总体而                   一项开放、随机、Ⅰ期研究在 31 例健康受试者中
          言，在这个模型中，奥马环素的抗菌活性与对照药相似或                          评估了食物对奥马环素生物利用度的影响。结果显
          强于对照药。                                             示，与给药前禁食≥6 h（cmax＝0.6 mg/L，AUC0－∞＝10.2
              在术后多菌性腹膜炎小鼠模型中，与模型组相比，                         mg·h/L）相比，给药前4、2 h食用高脂非乳制品标准餐可
          静脉注射2次奥马环素（10 mg/kg单次给药，分别于术后                      使受试者的生物利用度分别降低 15%～17%、40%～
          4、18 h给药2次）后，小鼠的10 d存活率明显增加 。有                     42%，给药前 2 h 摄入含有乳制品的高脂标准餐可使受
                                                   [18]
          学者使用大肠埃希菌直接感染小鼠膀胱，构建尿路感染                           试者的生物利用度降低59%～63%；与未进餐者比较，进
          小鼠模型，在感染后第4天以剂量单次递增的方式给予                           餐受试者的中位达峰时间（tmax ）略有延长（2.5 h vs. 2.9 h）。
                                                             因此，该研究建议在给药前 4 h、给药后 2 h 内均应严格
          奥马环素，结果显示，该药与米诺环素的抗菌活性（ED50
                                                                                           [30]
                                 [19]
          分别为 4.3、4.5 mg/kg）相当 。在全身气溶胶感染小鼠                   禁食（可饮水），避免与乳制品同服 。该研究还对 6 例
          模型中，奥马环素对炭疽杆菌和鼠疫耶尔森菌等病原体                           健康成年男性受试者进行了质量平衡研究，在禁食条件
                                    [20]
          均显示出明显的体内抗菌活性 。                                    下给予单剂量 C-奥马环素[未标记药物和放射性标记
                                                                          14
          2.2 耐药性                                            药物（36.6 μCi）的混合物]，在168 h的样品采集期内，从
              奥马环素在抗菌活性方面的优势主要基于四环素                          受试者的粪便和尿液中回收了95%的放射性药物，血浆
          的结构修饰，其中 C7 位修饰的给电子基团——二甲氨                         放射性药物总浓度-时间分布及量值与奥马环素相似，
                                                                                               [30]
          基，有助于克服细菌外排泵介导的耐药机制；C9位修饰                          表明受试者血浆中不存在循环代谢物 。基于肝微粒
          的氨甲基，则有助于克服核糖体保护蛋白介导的耐药                            体和肝细胞的体外研究结果显示，奥马环素不会被肝脏
          性 。但与替加环素相同，奥马环素也无法克服质粒介                           代谢；口服300 mg后，其主要以原型从粪便排出，其次是
            [21]
          导的细菌耐药。质粒携带的 Tet（X）耐药基因编码了黄                        尿液；静脉注射 100 mg 后，27% 的奥马环素以原型经尿
                                                                                           [31]
                                                      [22]
          素依赖性单加氧酶，可催化降解四环素类抗菌药物 。                           液排出，肾脏清除率为2.4～3.3 L/h 。
          例如，该酶可羟化替加环素母核 D 环的 C11α 位，生成                      3.2 影响因素
                         [23]
          11α-羟基替加环素 ，减弱替加环素对核糖体的亲和力，                        3.2.1 年龄、性别
                                      [24]
          从而无法抑制细菌蛋白质的合成 。我国学者报道了3                               两项Ⅰ期双盲安慰剂对照研究评估了年龄和性别
          株携带 Tet（X4）耐药基因的大肠埃希菌的耐药特性，结                       对奥马环素药动学参数的影响，结果显示，年轻（33～43
          果显示，上述大肠埃希菌均对替加环素耐药，对奥玛环                           岁）与老年（65～73岁）受试者的全身暴露量并无显著差
                                           [25]
          素的MIC也明显升高（MIC为8 μg/mL） 。值得注意的                     异，女性受试者的奥马环素暴露量比男性受试者至少高
          是，Tet（X）耐药基因的诸多变异体均可介导高水平耐药，                       出30% ，但对于临床应用影响较小，因此不建议根据年
                                                                   [32]
                                                                                       [32]
          且具有交叉耐药性。有研究人员在动物和人体内发现                            龄或性别调整奥马环素的剂量 。
          了 Tet（X）基因变异体——Tet（X3）和 Tet（X4），上述变异               3.2.2 肾功能
          体可使所有四环素类抗菌药物失活，包括替加环素、依                               一项开放标签、单剂量静脉注射、平行设计的Ⅱ期
          拉环素；同时，Tet（X3）和Tet（X4）耐药基因使替加环素对                   临床试验比较了 8 例接受稳定血液透析的终末期肾病
          大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的MIC增加                         （end-stage renal disease，ESRD）成人受试者和 8 例匹配
                   [26]
          64～128倍 。                                          的健康对照受试者体内奥马环素的药动学参数。结果
          3 奥马环素的药动学特性                                       显示，与健康对照受试者相比，血液透析前后 ESRD 成
          3.1 健康受试者中的药动学特性                                   人受试者的 AUC0－∞ （10.3 mg·h/L 和 10.2 mg·h/L vs. 9.8
              奥马环素的蛋白结合率（约 21%）远低于其他四环                       mg·h/L）、cmax （1.88 mg/L和2.33 mg/L vs. 1.92 mg/L）和血
          素类抗菌药物（55%～93%），且为非浓度依赖型，以游离                       浆清除率（10.1 L/h 和 10.1 L/h vs. 10.6 L/h）并无明显差
          型为主；该药消除半衰期（t1/2 ）为 13.5～17.1 h，与多西环               异，未观察到具有临床意义的药动学参数变化；在接受
          素、米诺环素和依拉环素相当，但较替加环素短（27.1～                        4 h血液透析治疗的ESRD成人受试者中，透析液中回收
                                                                                           [33]
               [27]
          42.4 h） 。与替加环素相比，奥马环素的生物利用度有                       的奥马环素量仅为 7.9%（7.89 mg） 。另一研究对 3 项
          所增加。一项纳入 58 例健康成人受试者的Ⅰ期临床研                         Ⅲ期临床研究数据进行了事后分析，结果显示，肾功能
          究结果显示，奥玛环素组受试者血浆、ELF、肺泡细胞中                         正常组、肾功能轻度损伤组和肾功能中度损伤组受试者
                                                      [28]
          的药物 AUC0－24 h和 AUC0－12 h均是替加环素组的 3 倍 。             的奥马环素治疗成功率和药品不良反应（adverse drug

          中国药房  2024年第35卷第20期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 20    · 2573 ·
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