Page 139 - 《中国药房》2024年17期
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状态进行疾病诊断，且相比于蜕膜组织，外周血样本更
                                                             具有临床可及性。
                                                             1.2 滋养层细胞凋亡，血管生成被抑制
                                                                 近年来，细胞信号通路研究不断深化，URSA的发生
                                                             机制得到逐步解释，研究发现，磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白
                                                             激酶 B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/
                                                             Akt）信号通路、VEGF信号通路、雌激素信号通路等可参
                                                             与调控滋养层细胞凋亡以及血管生成。
                                                             1.2.1 调控PI3K/Akt信号通路
                        图1 母胎界面示意图                               正常妊娠状态下，滋养层细胞可分泌 IL-6 诱导 dM
                                                             极化为 M2 型，从而分泌粒细胞集落刺激因子（granulo‐
          由蜕膜自然杀伤（decidual natural killer，dNK）细胞构成，
          约占 50%～70%；其次为蜕膜巨噬细胞（decidual macro‐               cyte colony-stimulating factor，G-CSF），激活 PI3K/Akt 信
                                                             号通路及下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated
          phage，dM）、T淋巴细胞。其中，dNK细胞可释放白细胞
          介素 8（interleukin-8，IL-8）、血管内皮生长因子（vascular         protein kinase，MAPK）信号通路的关键酶——细胞外信
                                                             号调节蛋白激酶 1/2（extracellular regulated protein ki‐
          endothelial growth factor，VEGF）、粒细胞-巨噬细胞集落
          刺激因子等，促进滋养层细胞迁移、子宫螺旋血管重构                           nase 1/2，ERK 1/2），促进滋养层细胞的上皮-间充质转化
                              [6]
                                         [5]
          以及子宫脉管系统形成 。Crespo等 研究表明，dNK细                     （epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），进而维持胎
          胞可杀伤人类巨细胞病毒感染的母源蜕膜体细胞，却不                           儿正常发育；而 URSA 患者体内 EMT 被显著抑制，G-
                                                                                        [10]
          杀伤被感染的子源EVT细胞，其通过纳米微管将抗微生                          CSF 的转录与表达也显著降低 。研究表明，PI3K/Akt
          物多肽颗粒溶素选择性地输送到滋养层细胞中，对细菌                           信号通路参与调控了母胎界面基质金属蛋白酶 2（ma‐
          进行精准杀伤。                                            trix metalloproteinase-2，MMP-2）和MMP-9水平，进而调
              而在 RSA 患者体内，支持胚胎生长的 dNK 亚群比                    控滋养层细胞侵袭；而患者的 PI3K、Akt 蛋白磷酸化水
                                              +
                                         +
          例显著降低，具有细胞毒性的 CD56 CD16 的 dNK 亚群                   平均显著降低，磷酸酶基因PTEN水平显著升高，这提示
                      [7]
          占比显著升高 。另外，正常妊娠状态下，调节性T淋巴                          PI3K/Akt 信号通路在病理妊娠状态下是被抑制的                 [11―12] 。
                                                                  [13]
          细胞（regulatory T cell，Treg）的免疫抑制作用占优势，机             Wu等 研究发现，URSA患者滋养层细胞中原癌基因蛋
          体免疫微环境的平衡向免疫耐受与抑炎状态移动；而病                           白质 C-Myc 结合 MYC 相关因子 X（MYC associated fac‐
          理状态下，辅助性T淋巴细胞17（helper T cell 17，Th17）             tor X，MAX）形成二聚体，调控过氧化物还原酶 2（pero-
          功能过度增强，平衡向免疫耐受失衡/免疫激活与促炎状                          xiredoxin 2，Prdx2）水平显著降低，而活性氧（reactive
                [8]
          态移动 。单细胞RNA测序研究也表明，RSA患者外周                         oxygen species，ROS）水平显著升高，从而激活MAPK信
          血自然杀伤（peripheral natural killer，pNK）细胞、CD8 效       号通路关键酶p38、p53、p21，进而促进滋养层细胞凋亡。
                                                       +
          应 T 细胞与黏膜相关恒定 T 细胞（mucosal-associated in‐          另有文献报道，在母体淋巴细胞中，URSA 患者 ROS 异
          variant T cells，MAIT）呈现出显著的促炎状态，而蜕膜中               常升高，细胞凋亡相关基因 19（gene associated with reti‐
          各亚群白细胞的占比与配体-受体相互作用也呈现出促                           noid interferon induced mortality-19，GRIM-19）表达显著
          免疫激活的状态 。正常妊娠及病理状态下子宫蜕膜及                           下调，从而激活PI3K/Akt及下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋
                        [9]
          外周血的免疫与炎症状态如图2所示。因此，临床上除                           白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，导
          常见染色体核型、内分泌激素等检查外可考虑根据免疫                           致Treg/Th17失衡，产生病理促炎状态 。
                                                                                             [14]













          A.正常妊娠子宫蜕膜免疫与炎症状态 B.病理状态子宫蜕膜免疫与炎症状态            C.正常妊娠外周血免疫与炎症状态       D.病理状态外周血免疫与炎症状态
             注：杀伤细胞免疫球蛋白样受体2DL1（killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1，KIR2DL1）；白细胞免疫球蛋白样受体B1（leukocyte
          immunoglobulin-like receptor subfamily B1，LILRB1）；肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）；CXC趋化因子配体8（CXC chemokine ligand 8，
          CXCL8）；干扰素诱导蛋白2（interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2，IFIT2）。
                              图2 正常妊娠及病理状态下子宫蜕膜及外周血的免疫与炎症状态


          中国药房  2024年第35卷第17期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17    · 2189 ·
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