Page 140 - 《中国药房》2024年17期
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1.2.2 调控雌激素、VEGF信号通路                                chymal stem cells，MSCs）疗法在URSA中的临床应用前
              雌 激 素 在 维 持 正 常 妊 娠 上 起 到 重 要 作 用 。             景广阔。但目前对于MSCs治疗URSA的临床试验报道
          CYP19A1基因可编码雌激素重要合成酶——芳香化酶，                         缺失，仅有一项动物实验表明，MSCs能够减少自然流产
                                                                                [23]
          而该基因于rs10046核酸位点上的C/C基因型突变与流                        模型小鼠的胎儿死亡 ，未来仍需高质量临床试验对其
                                                       [16]
                       [15]
          产的关联性强 ，同时也可上调 VEGF 蛋白的表达 。                         有效性和安全性进行阐明。
          另外，雌激素受体（estrogen receptor，ER）上的基因突变也               2.1.2 细胞因子疗法
          与URSA显著相关 。VEGF是微小RNA-16（microRNA-                      TNF-α 是由 Th1 产生的一种促炎因子，可参与
                          [17]
          16，miR-16）的潜在靶基因，miR-16 可靶向下调 VEGF                  URSA 的发生。TNF-α 抑制剂依那西普能够通过抑制
                                                   [18]
          mRNA的表达水平，进而抑制胎盘化与血管生成 。                            TNF-α 对侵袭因子 MMP-2、锌指转录因子 Slug 及趋化
          1.3 免疫反应被激活                                         因子受体CXCR4的降调作用来改善对EVT侵袭力的抑
                                                                    [24]
              长链非编码 RNA（long noncoding RNAs，LncRNA）           制作用 。一项样本量为 68 例、已发生 4 次及以上
          是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA。YY1基因                         URSA患者的随机对照试验（randomized controlled trial，
          的表达可促进同源盒（homeobox，HOX）基因的转录反                       RCT）发现，G-CSF治疗可显著提高患者的活产率 。另
                                                                                                        [25]
          义RNA——HOTAIR的表达，从而激活PI3K/Akt信号通                     一项样本量同为 68 例、关于 G-CSF 的 RCT 并未发现妊
          路，促进 MMPs 表达，保障滋养层细胞的迁移、侵袭能                         娠结局指标的提升，不同的是该项研究纳入的是已发生
          力；而在 URSA 患者中，这一 YY1-HOTAIR-MMP2 信号                 2 次流产的患者 。因此，需要进一步研究细胞因子疗
                                                                           [26]
                     [12]
          轴 显 著 缺 失 。 Wang 等     [19] 研 究 发 现 ，LncRNA 参 与     法对URSA的有效性。
          URSA发病的生物过程主要是感染和炎症反应。增强子                           2.1.3 免疫抑制剂干预
          RNA（enhancer RNA，eRNA）是转录自增强子的一类                        80%的URSA与免疫调节紊乱有关。环孢素A（cy‐
                          [20]
          LncRNA，Huang 等 研究发现，eRNA Lnc-SLC4A1-1 高             closporin A，CsA）是一种大环内酯类免疫抑制剂，研究
          表达可通过激活免疫反应和调节核因子-κB/CXCL8 轴                        显示，CsA 可诱导母胎界面免疫耐受，改善自然流产小
          促进滋养层细胞迁移和凋亡。                                       鼠预后，促进绒毛滋养细胞增殖、迁移及侵袭 。一项
                                                                                                     [27]
              URSA涉及的主要分子机制示意图如图3所示。                          前瞻性非RCT的临床研究表明，低剂量CsA治疗可提高
          2 URSA治疗方案研究进展                                      URSA患者的活产率，且并未观察到母胎不良后果，临床
                                                                                                         [28]
              近年临床治疗 URSA 采用的细胞疗法、免疫抑制                        使用安全，因此 CsA 治疗可能有利于妊娠的成功 ，但
          剂、孕激素等多为经验性或试验性方案，并不被相关指                            缺乏RCT，其有效性需要进一步验证。
          南推荐进行常规使用，部分疗法的安全性和有效性仍存                            2.2 采用激素类药物治疗URSA
          在争议。因此本文将URSA治疗方案的进展加以阐述，                               蜕膜化是子宫内膜间质细胞向蜕膜细胞增殖分化
                                                                                     [30]
                                                                    [29]
          以便为临床实践提供参考。                                        的过程 。Coomarasamy等 发表的一项高质量临床试
          2.1 采用免疫疗法干预URSA                                    验探讨了妊娠前3个月使用孕酮对URSA患者活产率的
          2.1.1 细胞疗法                                          影响，结果发现，孕酮补充疗法并未提高 URSA 患者的
                     [21]
              Wong 等 研究发现，丈夫或第三方淋巴细胞免疫                        活产率。但不一样的是，有研究发现，地屈孕酮对URSA
                                                                                  [31]
                                                                                          [29]
          疗法、滋养层细胞膜免疫疗法与静脉注射免疫球蛋白免                            患者有明显的治疗效果 。Di 等 研究发现，URSA 患
          疫疗法并不能降低 URSA 患者再发流产的风险。但当                          者蜕膜组织中血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1（serum
          患者预后较差或免疫失衡，且排除了胚胎异倍体等染色                            and glucocorticoid-induced kinase 1，SGK1）表达水平较
                                                 [22]
          体异常时，免疫疗法对该亚群患者利大于弊 。因此，                            低，从而影响妊娠；地屈孕酮可上调 SGK1/上皮钠离子
          未来尚需开展更严谨的高质量临床及临床前研究探讨                             通道途径相关蛋白、雌激素和孕酮及其受体以及蜕膜化
          免疫疗法的有效性人群。此外，间充质干细胞（mesen‐                         相关分子，诱导蜕膜化，增加蜕膜组织中 SGK1 蛋白的














            A.正常妊娠子源滋养层分子机制        B.病理状态子源滋养层分子机制         C.正常妊娠母源组织分子机制         D.病理状态母源组织分子机制
             注：4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP 2 ）；3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP 3 ）。
                                          图3 URSA涉及的主要分子机制示意图


          · 2190 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 17                            中国药房  2024年第35卷第17期
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