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节骨代谢、加快骨钙沉积矿化、诱导骨组织修复重建，在                               此外，骨碎补活性成分还能改善不同环境和状态下
          骨组织再生领域具有较高的研究价值。                                   成骨细胞的活力。林春淑等 发现，柚皮苷可改善高糖
                                                                                      [18]
          1.1 促进骨髓间充质干细胞成骨分化                                  环境下MC3T3-E1细胞的活力，可上调胰岛素样生长因
              骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem           1、蛋白激酶1、Runx-2的表达，增强ALP活性，从而促进
                                                                                     [19]
          cells，BMSCs）除具有分化成多种类型细胞（如成骨细胞                      骨修复和再生。张亚龙等 发现，模拟微重力环境下，
          和脂肪细胞）的潜能外，还可释放外泌体以促进组织修                            骨碎补活性成分柚皮苷可上调 T 细胞诱导的成骨细胞
                                                        [7]
          复，是再生医学和组织工程领域的重要种子细胞来源 。                           中 骨 形 态 发 生 蛋 白 2（bone  morphogenetic  protein-2，
                 [8]
          Wang等 发现，骨碎补活性单体柚皮苷在10～100 mg/L                     BMP-2）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）的表达，促进成骨
          的质量浓度范围内可剂量依赖性地增加BMSCs中碱性                           分化。可见，骨碎补活性成分可提高ALP及骨形成相关
          磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性及成骨分化相关              因子的活性，促进成骨细胞增殖，从而促进骨重建。
          标志物 Runt 相关转录因子 2（Runt-related transcription        1.3 抑制破骨细胞活力
          factor-2，Runx-2）、成 骨 细 胞 特 异 性 转 录 因 子 osterix          破骨细胞是由髓系祖细胞分化的单核巨噬细胞相
                                                                                      [20]
         （OSX）、骨钙素（osteocalcin，OCN）、Ⅰ型胶原蛋白（type               互融合所形成的多核巨细胞 ，可通过分泌降钙素受体
          Ⅰ collagen，Col1）的表达水平，其过程与激活胞外信号                    及多种溶酶体酶（如抗酒石酸酸性磷酸酶和组织蛋白酶
          调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号   K）来减少矿物质沉积，分解骨基质蛋白，促进骨吸收，从
                            [9]                                                 [21]
          通路有关。王军松等 发现，骨碎补总黄酮可通过上调β                           而抑制骨缺损的愈合 。
          连环素（β-catenin）、Runx-2的表达，抑制过氧化物酶体增                      护骨因子（osteoprotegerin，OPG）/NF-κB 受体激活
          殖物激活受体γ的表达，促进大鼠BMSCs的成骨分化。                          蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/
              此外，骨碎补活性成分能在不同环境下增强BMSCs                        NF-κB受体激活蛋白（receptor activator of NF-κB，RANK）
          的成骨分化能力。肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis fac‐                信号轴是调控破骨细胞分化、成熟和骨吸收活性的重要
          tor-α，TNF-α）是一种炎性介质，可抑制BMSCs的存活并                    途径之一。OPG 又叫破骨细胞抑制因子，是 RANKL 的
                                    [10]
          减弱其成骨分化能力。Cao等 发现，在炎症微环境下，                          诱导受体，可通过与 RANKL 的结合来减少破骨细胞的
          柚皮苷能拮抗 TNF-α 对 BMSCs 成骨分化的抑制作用，                     产生，抑制骨吸收；RANK 是诱导破骨细胞分化成熟的
          通过抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路              重要因子，可与RANKL结合来刺激破骨细胞分化、成熟
                                                                                        [23]
                                                                                [22]
          中 NF-κB 抑制蛋白 α（inhibitory kappa B alpha，IκBα）的      并抑制破骨细胞凋亡 。Jin等 发现，骨碎补可增加绝
          磷酸化和p65的核移位来抑制NF-κB信号通路的激活，                         经后骨质疏松大鼠股骨的骨小梁数量和骨密度，降低抗
          从而增强 ALP 活性和成骨基因 Runx-2、OSX 的表达，显                   酒石酸酸性磷酸酶、RANKL、RANK蛋白表达和破骨细
                                                      [11]
                                                                                      [24]
          著提高 BMSCs 的存活和成骨分化水平。龙亚丽等 发                         胞活力，抑制骨吸收。Ang等 发现，柚皮苷可通过抑制
          现，10% 低氧环境能抑制犬 BMSCs 钙结节形成和 ALP                     RANKL介导的IκBα降解来抑制RANKL诱导的NF-κB
          活性，下调 Runx-2、OSX 的表达，降低线粒体膜电位，而                     活化，干扰破骨细胞形成，减少骨吸收，有助于减少骨丢
          骨碎补总黄酮能逆转上述指标，表明骨碎补总黄酮在低                            失。此外，骨碎补活性成分还可促进破骨细胞凋亡，有
          氧环境下也可促进BMSCs的成骨分化。                                 学者发现，2～200 μg/mL的柚皮苷可有效减少或缩小破
          1.2 促进成骨细胞增殖                                        骨细胞数量和骨磨片吸收面积，且可剂量依赖性地下调
              成骨细胞主要由内外骨膜和骨髓基质内的间充质                           B 细胞淋巴瘤 2 和 MMP-9 的表达，上调 B 细胞淋巴瘤 2
          干细胞分化而来，是骨形成的主要功能细胞，负责骨基                            相关X蛋白和胱天蛋白酶3的表达，减弱骨吸收能力，促
          质的合成、分泌和矿化，其能特异性地分泌多种生物活                            进破骨细胞凋亡 。上述研究表明，骨碎补活性成分对
                                                                            [25]
                                                [12]
          性物质，从而改善骨再生、治疗骨愈合缺陷 。在骨形                            破骨细胞活力具有较显著的抑制作用。
          成过程中，Runx-2 和 OSX 被认为是成骨细胞谱系的主                      1.4 促进成血管-成骨耦联
                                                [13]
          要调节因子，对成骨细胞的分化至关重要 。研究发                                 骨是一种高度血管化的组织，其发育、成熟、再生、
          现，骨碎补总黄酮可上调 Runx-2、OSX、OCN、Col1 等成                  重塑都依赖于血管供应的养分。在骨缺损愈合重建过
          骨相关标志物的表达，提高 ALP 活性，增加钙化结节数                         程中，血管生成和骨形成过程之间存在着时间和空间上
                                                  [16]
          量，从而促进成骨细胞增殖分化              [14―15] 。Peng 等 的研究     的密切关联     [26―27] 。从骨合成代谢治疗的角度来看，血管
          表明，骨碎补提取物可通过增加Col1、OCN 的表达来增                        生成是骨形成的关键步骤。血管生成和骨形成之间的
                                                                                               [28]
          强成骨细胞的活力，通过降低基质金属蛋白酶 9（matrix                       这种密切关系被称为成血管-成骨耦联 。其中，H型血
          metalloproteinase-9，MMP-9）、MMP-13 的表达来抑制骨           管在骨再生过程中具有重要作用，可诱导骨形成，并可
          吸收。还有研究发现，柚皮苷可促进成骨细胞增殖，增                            通过分泌骨髓骨祖细胞增殖和分化相关刺激因子来诱
                                                                      [26]
                                                                                [14]
          强ALP活性和钙化能力，且上述作用可能是通过下调微                           导骨形成 。Shen 等 的骨缺损牵张成骨实验显示，骨
          RNA-206的表达、靶向激活缝隙连接蛋白43/ERK1信号                      碎补总黄酮可增加H型血管的丰度，具有较好的促血管
                      [17]
          通路来实现的 。                                            生成和成骨作用；体外实验表明，骨碎补总黄酮可显著

          · 1024 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 8                              中国药房  2024年第35卷第8期
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