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增强内皮前体细胞的血管生成能力和BMSCs的成骨活                          架能显著增加成骨细胞和钙化结节数量，提高 ALP 活
          性，可增加钙化点数量，促进 Runx-2 和 OSX 的表达，从                   性，加速骨再生，具有促进骨修复的巨大潜力。Chen
                                                               [40]
          而进一步增强牵张成骨过程中的成血管-成骨耦联作                            等 制备的骨碎补-GGT 支架也具有相似的生物活性。
                                                                 [41]
          用，促进骨缺损区域的血管生成和骨形成。                                Ji等 通过静电纺丝技术将骨碎补活性成分柚皮苷加至
              申震等 研究表明，骨碎补总黄酮可提高牵张成骨                         聚己内酯/聚乙二醇嵌段聚己内酯[poly（ɛ-caprolactone）
                    [29]
          手术牵张区域内血管内皮生长因子（vascular endothelial               and  poly（ethylene  glycol）-block-poly（ɛ -caprolactone），
          growth factor，VEGF）、血管生成素2等生长因子的表达，                PEG-b-PCL]中，所得纳米纤维支架较未载药支架降解更
          诱导微血管大量生成，从而促进固化期骨痂矿化和新骨                           快，促成骨细胞黏附、增殖、分化和矿化能力均更强；同
                    [30]
          生成。Li等 发现，骨碎补总黄酮可上调三元调节通路                          时，该支架有更好的柚皮苷控释效果，3个月后仍可持续
          中关键因子（血小板衍生生长因子B等）、VEGF、高迁移                        释放。Mo 等 将骨碎补活性成分柚皮苷加载到 β 环糊
                                                                        [42]
          率族蛋白 B1 的表达，促进骨缺损区域诱导膜中血管生                         精介孔生物活性玻璃纳米颗粒（bioactive glass nanopar‐
          成因子分泌、血管生成和骨组织重建。还有学者在大鼠                           ticles modified with β-cyclodextrin，CD-MBG）中，制备了
          股骨缺损实验中发现，骨碎补总黄酮联合诱导膜技术在                           柚皮苷/CD-MBG支架，该支架能促进M1型巨噬细胞向
          血管形成、骨质矿化、骨质塑形、组织形态学方面的改善                          M2 型极化，同时可诱导局部免疫微环境协同促进骨形
                                             [31]
          效果均优于空白对照和诱导膜技术单用 。上述研究                            成并抑制破骨细胞生成。还有学者将不同比例的纳米
          表明，骨碎补活性成分对骨缺损区域的成骨质量和血管                           羟基磷灰石（nano-hydroxyapatite，nHA）和胶原混合，然
          形成具有良好的促进作用。                                       后进行柚皮苷封装，制备了柚皮苷/nHA/胶原支架。体
          2 骨碎补活性成分在骨组织工程技术中的应用                              外释放实验表明，当 nHA 与胶原的质量比为 7∶3 时，所
              骨碎补活性成分在骨缺损再生和修复重建方面具                          得支架具有最佳的柚皮苷释放性能；细胞实验表明，柚
          有成骨潜力，但其水溶性较差、口服利用率和生物利用                           皮苷/nHA/胶原支架可有效促进BMSCs的成骨分化，提
          度较低，使得其临床应用受限 。因此，开发治疗效果                           高ALP活性，上调OCN、BMP-2、OPN的表达，促进钙结
                                    [32]
          更好的治疗方法和给药方式，是中医药在骨缺损治疗探                           节的形成和颅骨缺损的早期修复，在骨组织工程中具有
                                                                           [43]
          索中亟待解决的问题。                                         巨大的应用潜力 。诸多研究结果均表明，相较于未载
              骨缺损的治疗目标在于重建骨缺损，恢复骨骼长度                         药支架，载骨碎补的生物活性支架具有更好的骨愈合效
          和功能。尽管骨组织具有一定的自我修复和再生能力，                           果，能促进缺损组织更好、更快地修复                 [44―46] 。含骨碎补
          但在没有手术干预的情况下，大段缺损患者很难实现自                           活性成分的生物材料复合支架信息见表1。
          我修复和功能恢复 。目前，自体骨移植、Ilizarov 骨搬                       表1 含骨碎补活性成分的生物材料复合支架信息
                          [33]
          移技术等治疗手段存在供体来源少、治疗周期长等缺                             活性成分   制备方法   支架名称        相关作用               文献
            [34]
          点 。骨组织工程技术的出现为骨缺损提供了一种更                             骨碎补    冷冻干燥法  骨碎补-GGT复合支架  增加成骨细胞和结节数量，提高ALP活  [39]
          具前景的替代治疗方法，其能突破人体自身骨组织不足                                                      性，加速骨再生
                                                                     盐浸法    骨碎补-GGT支架   诱导新骨形成，加速骨再生       [40]
          的限制，将种子细胞和负载生长因子的生物材料支架作
                                                              柚皮苷    静电纺丝技术 柚皮苷/PEG-b-PCL纳米  促进成骨细胞黏附、增殖、分化和矿化，  [41]
          为填补缺陷的替代物，通过模拟细胞外基质微环境为细                                          纤维支架        抑制破骨细胞形成
          胞黏附、生长、分化提供三维空间微环境，使得种子细胞                                  冷冻干燥法  柚皮苷/CD-MBG支架  促进M1型巨噬细胞向M2型极化，促进  [42]
          在生长因子的作用下不断增殖分化并矿化成骨，生成的                                                      骨形成并抑制破骨细胞形成
                                                                     冷冻干燥法  柚皮苷/nHA/胶原支架  促进BMSCs成骨分化，增加ALP、OCN、 [43]
          新骨会逐渐占据原支架的位置，以实现骨组织缺损部位
                                                                                        BMP-2、OPN表达
          结构和生理的修复重建          [35―36] 。                              盐浸法    柚皮苷/SF/HAp支架  具有骨诱导和血管生成活性，成骨能力  [44]
          2.1 复合支架                                                                      和血管生成能力优
              骨碎补黄酮类化合物具有诱导成骨的潜力，与传统                                 3D打印技术/  柚皮苷/HAp/海藻酸钠复 促进BMSCs生长、增殖，提高ALP活性， [45]
                                                                     冷冻干燥法  合水凝胶支架      增加骨矿化、骨体积和组织矿物质密度
          生长因子相比，其免疫反应更低，且安全无毒、成本低
                                                                     冷冻干燥法  柚皮苷/明胶/HAp陶瓷  促进BMSCs分化为成骨细胞，促进骨形  [46]
          廉 [6，37] ，可充当生长因子替代品负载于组织工程支架材
                                                                            颗粒支架        成，缩短愈合时间
          料中。有研究指出，含有骨碎补活性成分的复合支架克                                   冷冻干燥法  柚皮苷PLGA微球/SF/  激活Notch通路，促进BMSCs的黏附、增  [47]
          服了单一支架材料缺乏成骨活性和骨诱导性的缺陷，可                                          nHA支架       殖和成骨分化
          满足人体骨移植物的多样化性能要求；同时，与传统口                                   冷冻干燥法  柚皮苷/明胶微球/nHA/  促进BMSCs黏附、增殖和钙结节形成，  [48]
                                                                            SF支架        上调BMP-2、Runx-2、OCN的表达
          服给药方式相比，该复合支架可明显提升骨碎补活性成                            骨碎补总黄酮 3D打印技术/  骨碎补总黄酮缓释微球/  对比口服途径，药效更持久，骨修复效果  [49]
          分的生物利用度 ，在大段骨缺损修复领域表现出独特                                   冷冻干燥法  β磷酸三钙复合支架   更佳
                        [38]
          优势，已成为该领域新的研究热点之一。                                    SF：丝素蛋白（silk fibroin）；HAp：羟基磷灰石（hydroxyapatite）；
              Dong等 将含有京尼平/交联明胶/磷酸三钙陶瓷颗                      PLGA：聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid）]。
                    [39]
          粒（genipin cross-linked gelatin and tricalcium phosphate   2.2 缓释复合微球/纳米颗粒
          ceramic particles，GGT）的复合材料与预定浓度的骨碎                    虽然骨碎补黄酮类化合物具有免疫反应小、生产成
          补水提物混合，制备了一种骨碎补-GGT复合支架，该支                         本低等优点，但单独应用于骨缺损存在突发性释放的可


          中国药房  2024年第35卷第8期                                                China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 8    · 1025 ·
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