Page 134 - 《中国药房》2024年5期
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酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）以及抗体 性和安全性。结果提示，曲帕双靶组与安慰剂组相比，
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偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC） 。大分子单 患者的中位 PFS 期显著延长；而且经过长达 8 年的中位
克隆抗体是一类治疗 HER2 阳性乳腺癌的基础靶向药 随访，曲帕双靶组患者的中位 OS 期仍然显著长于安慰
物，其中最主要的是作用于HER2中ECD-Ⅳ的单克隆抗 剂组[57.1 个月 vs. 40.8 个月，风险比（hazard ratio，HR）
体，包括曲妥珠单抗（及其类似物）、伊尼妥单抗及马吉 为 0.69，95% 置信区间（confidence interval，CI）为 0.58～
妥昔单抗。本文对靶向 HER2 ECD-Ⅳ的单克隆抗体在 0.82] [13] 。 CLEOPATRA 研 究 的 中 国 桥 接 研 究 ——
乳腺癌中的临床应用进行综述，以期为该类疾病的药物 PUFFIN 研究的设计与 CLEOPATRA 研究保持一致，并
选择提供参考。 且中国患者的疗效和安全性与 CLEOPATRA 研究也保
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1 曲妥珠单抗的应用 持一致 。另一项全球性的Ⅲ期临床试验——PERUSE
自1998年问世以来，曲妥珠单抗改变了乳腺癌的治 研究同样探索了曲帕双靶联合化疗在既往未接受过全
疗格局，开启了分子靶向治疗时代，同时也推进了乳腺 身性治疗的HER2阳性MBC患者中的疗效，结果显示曲
癌分子分型的发展。曲妥珠单抗是一种大分子单克隆 帕双靶联合化疗患者的中位 PFS 期为 20.7 个月，中位
抗体，可与 HER2 ECD-Ⅳ相结合，抑制下游信号通路表 OS期达到了65.3个月。该研究结果再次夯实了以曲妥
达，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody- 珠单抗为主，联合其他抗 HER2 药物在一线治疗 HER2
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dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），从而杀死 阳性 MBC 中的地位 。近年来，除了帕妥珠单抗以外，
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肿瘤细胞 。曲妥珠单抗作为一种成熟的抗 HER2 药 不少学者也尝试在曲妥珠单抗的基础上联用其他药物
物，多年来一直作为 HER2 阳性转移性乳腺癌（meta‐ 来增强抗肿瘤效应。吡咯替尼是一种小分子、不可逆、
static breast cancer，MBC）的标准治疗药物和早期乳腺 泛 HER 受体 TKI，能靶向作用于 HER1、HER2 和 HER4，
癌（early breast cancer，EBC）的标准辅助治疗药物，其剂 阻止形成 HER2 的同源和异源二聚体，从而抑制下游信
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量和剂型都在实际应用过程中逐渐进行了调整和优化， 号转导通路 。PHILA 研究比较了吡咯替尼联合曲妥
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并据此被研发出了多种曲妥珠单抗类似物 。 珠单抗和多西他赛（吡咯替尼联合组）对比安慰剂联合
1.1 曲妥珠单抗在HER2阳性MBC中的应用 曲妥珠单抗和多西他赛（安慰剂组）一线治疗HER2阳性
乳腺癌一旦出现转移，通常就失去了手术根治的机 MBC 的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼联合组患
会，因此治疗 MBC 的主要目标是延长患者总生存期及 者的主要研究终点——研究者评估中位 PFS 期显著长
提高其生活质量。在此背景下，对于 HER2 阳性 MBC， 于安慰剂组（24.3 个月 vs. 10.4 个月，HR＝0.41，95%CI
以曲妥珠单抗为基础的针对HER2的靶向治疗就具有重 为 0.32～0.53，P＜0.001）；次要研究终点——独立评审
要的意义。已有多项临床研究数据证明曲妥珠单抗联 委员会评估中位 PFS 期也显著长于安慰剂组（33.0 个月
合化疗在 HER2 阳性 MBC 中取得了重大突破 。早在 vs. 10.4 个 月 ，HR＝0.35，95%CI 为 0.27～0.46，P＜
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2001年，Slamon等 就已证明了曲妥珠单抗联合化疗比 0.001）；吡咯替尼联合组患者的客观缓解率（objective
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单用化疗能使 HER2 阳性 MBC 患者得到更大的生存获 response rate，ORR）也高于安慰剂组（83% vs. 71%） 。
益，其中位无进展生存（progression-free survival，PFS）期 PHILA研究为全球首个针对HER2阳性MBC进行的大、
从4.6个月延长到了7.4个月，中位生存期从20.3个月延 小分子联合化疗的大样本、前瞻性临床试验，基于该研究，
长到了 25.1 个月，死亡风险降低了 20%。M77001 研究 2023 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical
再次验证了该结论，其认为单用化疗的HER2阳性MBC Oncology，CSCO）相关指南将曲妥珠单抗联合吡咯替尼
患者的中位总生存（overall survival，OS）期为22.7个月， 和化疗作为一线治疗 MBC 的新方案 。目前的循证医
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而曲妥珠单抗的加入显著改善了患者预后，使患者中位 学证据支持以曲妥珠单抗为主，联合化疗加帕妥珠单抗
OS 期达到了 31.2 个月 。这些研究确立了曲妥珠单抗 或小分子 TKI 类药物（吡咯替尼）作为 HER2 阳性 MBC
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在HER2阳性MBC中的一线标准治疗地位。 的标准一线治疗方案。可见，曲妥珠单抗在 HER2 阳性
随着治疗手段的丰富，临床上逐步尝试以曲妥珠单 MBC 中的地位仍然不可动摇，未来该药与其他抗肿瘤
抗为基础联合其他抗HER2药物（如帕妥珠单抗、小分子 药物的组合依然值得期待。
TKI 类药物等）的治疗方案。帕妥珠单抗可结合 HER2 1.2 曲妥珠单抗在乳腺癌新辅助和辅助治疗中的应用
ECD-Ⅱ，通过阻止 HER2 与其他 EGFR 家族受体结合， 近年来，曲妥珠单抗在乳腺癌新辅助和辅助治疗中
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从而起到抑制肿瘤生长的作用 。曲妥珠单抗与帕妥 都得到了广泛应用。EBC患者的治疗目标是治愈，而新
珠单抗在作用机制上可协同互补，从而加强ADCC。著 辅助治疗对EBC具有重要意义，其不仅可以降低肿瘤分
名的 CLEOPATRA 研究比较了曲妥珠单抗+多西他赛+ 期，使肿瘤不可切除的患者获得手术机会，还能增加女
帕妥珠单抗（曲帕双靶组）与曲妥珠单抗+多西他赛+安 性患者的保乳机会，并且可以提早识别患者对药物的敏
慰剂（安慰剂组）一线治疗 HER2 阳性 MBC 患者的有效 感性。NOAH研究首次证实了曲妥珠单抗在HER2阳性
· 636 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 5 中国药房 2024年第35卷第5期
