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EXPLORER-HCM 为一项大规模的Ⅲ期临床随机                      利用牛的心脏模型研发出几种化合物，并对其不断优
                  [23]
          对照研究 ，该研究在13个国家68个心血管中心开展，                          化，最终得到了第2种心肌肌球蛋白抑制剂——Aficam‐
          共纳入251例HOCM患者，目的是研究治疗30周时患者                         ten，目前也在进行Ⅲ期临床试验。
          pVO2和NYHA心功能分级的改善情况。该研究将所纳                          3.1 基本信息
          入 的 患 者 随 机 分 为 2 组 ，Mavacamten 组 123 例 给 予             Aficamten，又名 CK-274/CK-3773274，是 Cytokine-
          Mavacamten 5 mg，每日 1 次，安慰剂组 128 例。治疗持               tics公司正在研发的第2种心肌肌球蛋白抑制剂，其结构
          续 30 周，最终 Mavacamten 组达到主要终点的人数是安                   式见图2。其作用机制与Mavacamten一样，可通过与不
          慰剂组的2倍多（37% vs. 17%），次要终点与安慰剂组相                     同位点结合来抑制肌球蛋白横桥产生，从而缓解HOCM
          比也均有显著改善。该研究证实了Mavacamten治疗有                        的过度收缩并改善舒张功能 。与 Mavacamten 不同的
                                                                                      [27]
          症状的HOCM患者具有良好的疗效与安全性。                               是，Aficamten 的半衰期较短，2 周内就能达到稳态 。
                                                                                                           [27]
              MAVA-LTE 研究是 EXPLORER-HCM 研究的延伸，                2021 年 9 月，Martin 博士在美国心力衰竭学会科学年会
          是其 5 年的延长试验，目前正在进行中，旨在评估                            上公布了 Aficamten 的Ⅱ期临床试验 REDWOOD-HCM
          Mavacamten 长期治疗的疗效和安全性 。该研究共纳                       的研究结果。基于该研究结果，Aficamten 于 2021 年 12
                                            [24]
          入 231 例患者，其中 95% 的患者参与过 EXPLORER-                   月 9 日 获 得 美 国 FDA 突 破 性 疗 法 认 定 ，用 于 治 疗
          HCM 项目。Mavacamten 组患者初始剂量为 5 mg，每日                  HOCM。
          给药 1 次，在第 4、8、12 周时根据超声心动图测量的                                                    O
          LVEF和LVOT压力梯度调整给药剂量。该研究的中期                                                   HN
          分析截止时间为2021年8月31日，中位研究时间为62.3                                                      N  N
                                                                              N
          周。中期分析结果表明：Mavacamten 组在第 48 周静息
                                                                              O N
          时的 LVOT 压力梯度较基线降低了 35.6 mmHg，67.5%
                                                                          图2 Aficamten的结构式
          的患者 NYHA 心功能分级改善≥1 级；NT-proBNP 也在
          第 4 周时出现下降并持续至第 48 周。上述研究结果与                        3.2 药动学
          母研究EXPLORER-HCM的结果一致。                                   Aficamten 药动学研究结果显示，其平均半衰期为
              此外，2022 年 4 月，VALOR-HCM 研究的阶段性结                 75～85 h，10～12 d可达稳态，支持每日给药1次的用药
                                                                                                     [27]
                    [25]
          果也被公布 。该研究共招募了112例接受了最大耐受                           方案；食物和CYP2D6表型对其药动学无影响 。同时，
          剂量的基础药物治疗后仍符合室间隔减融术（septal re‐                      Aficamten 对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、
          duction therapy，SRT）指征的患者，用以研究 Mavacam‐             CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 酶均无抑制作用。因此，
          ten 在严重 HOCM 成人患者中的作用，主要终点为第 16                     相比于Mavacamten，Aficamten的半衰期更短，更利于目
          周时患者决定进行 SRT 治疗或仍符合 SRT 指征的患者                       标剂量滴定，药物相互作用更少，服用更安全。
          比例的复合终点。Mavacamten 的初始剂量为 5 mg，之                    3.3 临床研究
          后根据超声心动图测量的LVEF和LVOT压力梯度进行                              2018年11月至2020年1月进行的AficamtenⅠ期临
          剂量调整，最终剂量范围为 2.5～15 mg。结果表明，治                       床试验共纳入103例健康受试者，目的是确定Aficamten
          疗后，Mavacamten 组患者的手术治疗需求明显减少，仅                      的活性剂量范围，以降低LVEF到基线的5%～15%时的
          17.9%的患者符合SRT指征，且63%的患者NYHA心功                       剂量视为不耐受量。结果表明，Aficamten 一次性给予
          能分级改善了1级、27%的患者改善了2级；而安慰剂组                          50 mg 的给药方案或每次 10 mg，每日 1 次，连续给药 14
          则有 76.8% 的患者还符合 SRT 指征。该研究进一步扩                      或17 d的给药方案均有药理活性，并以浓度依赖的方式
          大了Mavacamten的治疗范围，但研究仅观察了16周，其                      降低 LVEF。安全性方面，Aficamten最常见的不良反应
                                                                                               [28]
          长期疗效尚未明确。                                           为头痛，没有严重的不良反应事件发生 。该试验确定
          3 Aficamten的研究进展                                    了 Aficamten 治疗 HCM 患者的药理活性起始剂量并为

              Mavacamten由于半衰期较长，需要大约6周的时间                     其Ⅱ期临床试验的设计提供了依据。
          才能达到稳态浓度，若采用个体化剂量滴定方案，每例                                Ⅱ期临床试验 REDWOOD-HCM 的主要目的是研
          患者都需大量时间才能滴定到目标剂量。因此，为最大                            究不同剂量Aficamten在有症状的HOCM患者中的安全
          限度地提高患者的安全性、有效性和依从性，找到一个                            性和耐受性。该研究于 2020 年 1 月至 2021 年 5 月在北
          可以每天服用 1 次，有合适半衰期，可在 2 周内达稳态，                       美和欧洲30个学术中心进行，共纳入41例患者，并将其
          同时不涉及与酶相关的药物相互作用的化合物，成为下                            按 2∶1 分为 2 个剂量组和安慰剂组，使用超声心动图测
                                                [26]
          一代心肌肌球蛋白抑制剂研发的主要目标 。研发者                             量的 LVEF 值指导剂量滴定。组 1 患者的 Aficamten 初

          · 2686 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21                            中国药房  2023年第34卷第21期
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