Page 135 - 《中国药房》2023年21期
P. 135

[7]
          常见，约占所有突变类型的一半 。心肌肌球蛋白结合                           产物的主要代谢途径包括芳香族羟基化（M1）、脂肪族
          蛋白C（myosin-binding protein C，MyBPC-3）位于横纹肌         羟基化（M2）、N-去烷基化（M6）和 M1 代谢产物的葡萄
          横桥区，是粗肌丝的重要组成部分，具有参与肌原纤维                           糖醛酸化（M4）；Mavacamten 具有清除率低、分布量大、
          收缩刹车的作用，其基因相关位点的突变影响了腺苷三                           终末消除半衰期长和跨物种口服生物利用度高等特
          磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的活性和钙离子的            点，根据实验结果外推，预测人血浆清除率约为 0.51
          敏感性等，可能导致肌动蛋白和肌球蛋白之间收缩力增                           mL/（min·kg）、分布容积约为9.5 L/kg、半衰期约为9 d。
            [8]
          强 ；而 β-心肌肌球蛋白重链 7（β-myosin heavy chain 7，          2.3 临床研究
          MYH7）主要在心室中表达，具有沿着粗肌丝和细肌丝                              小鼠模型的临床前研究表明，Mavacamten 能够恢
          运动的功能，是肌球蛋白最重要的亚单位之一。MYH7                          复或预防左心室肥厚、心肌细胞紊乱和心肌纤维化 。
                                                                                                          [20]
          也是第一个被发现的HCM致病基因               [9―10] ，该基因突变可      基于上述系列动物实验，有关 Mavacamten 的临床研究
          影响肌球蛋白 ATP 酶活性，还可增加肌球蛋白的总                          结果相继被报道。2019 年 4 月，一项Ⅱ期临床试验
            [11]
                                                                                                [21]
          数 。可见，上述 2 种基因的突变都可增加肌球蛋白和                         PIONEER-HCM 的 研 究 结 果 首 先 发 表 。 该 研 究 在
          肌动蛋白间的相互作用，降低肌球蛋白处于超松弛状态                           HOCM 患者中进行，目的是表征 Mavacamten 对运动后
          的概率，从而导致心肌高度收缩。                                    HOCM 患者 LVOT 压力梯度的影响。该研究共纳入 21
          2 Mavacamten的研究进展                                  例患者并将其分为 2 组，A 组 11 例给予 Mavacamten
          2.1 基本信息                                           10～20 mg/d，B组10例给予2～5 mg/d。治疗12周后，A
              Mavacamten，也被称为 MYK-461，由美国 MyoKar‐            组患者运动后LVOT压力梯度从103 mmHg（1 mmHg＝
          dia 公司研发，中文化学名称为 3-异丙基-6-[（（1S）-1-苯                0.133 kPa）降低到 19 mmHg（平均降低 89.5 mmHg），
          乙 基）氨 基] -2，4（1H，3H）- 嘧 啶 二 酮 ；分 子 式 为             峰 值耗氧量（peak oxygen consumption，pVO2 ）增加 3.5
          C15H19N3O2；分子量为273.33；物质数字识别号码（CAS登                mL/（kg·min）；B 组患者运动后 LVOT 压力梯度从 86
          记号）为1642288-47-8。Mavacamten是由异丙胺为起始                mmHg降至64 mmHg（平均降低25.0 mmHg），pVO2增加
          原料，经加成、环合、卤代和亲核取代反应而得到的化合                          1.7 mL/（kg·min）。结果表明 ，Mavacamten 对运动后
            [12]
          物 ，结构式见图 1。2022 年 4 月 28 日，Mavacamten 获            LVOT 压力梯度的改善能力与药物剂量呈正相关，在血
          美国 FDA 批准，成为首个获批的心肌肌球蛋白抑制剂。                        药浓度大于 350 ng/mL 的患者中改善更明显；但较高的
          其可抑制MYH7突变，降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶                         血药浓度（如695～1 500 ng/mL）会导致34%～49%的患
          活性，可逆性抑制肌球蛋白和肌动蛋白的偶联反应，减                           者发生左室射血分数（left ventricular ejection fraction，
          少横桥过量形成，并降低心肌肌球蛋白的钙离子敏感                            LVEF）降低和房颤等不良事件，不过，大多不良事件症
          性，从而使心肌收缩力恢复正常              [13―15] 。同时，Mavacam‐   状较轻微，且停药后可恢复正常。
          ten 还能促使整个肌球蛋白群处于更节能的超松弛状                              同期开展的 MAVERICK-HCM 也是一项Ⅱ期临床
                                                                 [22]
                                   [16]
          态，改善舒张功能和能量代谢 。Mavacamten可用于治                      试验 ，不同的是，该项试验在有症状的非梗阻性肥厚
          疗 成 人 纽 约 心 脏 协 会（New  York  Heart Association，    型心肌病（non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy，
          NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的 HOCM 患者，可改善                       nHCM）患者中进行，旨在确定 Mavacamten 在该类患者
                                             [17]
          其心功能和临床症状（证据推荐级别ⅠB） 。Mavacam‐                      中的有效性。该研究最终纳入了 59 例患者并将其分为
          ten的商品名为Camzyos，剂型为胶囊，规格有2.5、5、10、                 3组，其中，组1（n＝19）、组2（n＝21）通过血药浓度来调
                                                  [18]
          15 mg 4种，推荐起始剂量为5 mg，每日口服1次 。                      整给药剂量，目标血药浓度分别为200、500 ng/mL，安慰剂
                              O                              组为 19 例。在治疗 4 周时，组 1 患者的 N 末端 B 型利钠
                            N   NH                           肽 原（N-terminal  pro-B-type  natriuretic  peptide，NT-
                           O      N                          proBNP）水平降低了53%，组2患者降低了58%（较基线
                                  H
                                                             平均减少435 pg/mL）；治疗16周时，经Mavacamten治疗
                     图1 Mavacamten的结构式                       患者的心肌肌钙蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）水平降
          2.2 药动学                                            低了34%（较基线平均减少0.008 ng/mL）；上述2项指标
              Mavacamten相关体内外的药动学研究表明，其半衰                    均于停药后在第 24 周恢复到基线水平。该项研究为
                                          [19]
          期较长，且具有酶诱导作用。Grillo等 研究结果显示，                       nHCM 患者群体的剂量研究奠定了基础，结果表明
          Mavacamten 不抑制细胞色素 P450（cytochrome P450，           Mavacamten 可降低 nHCM 患者的心脏标志物水平，从
          CYP）酶活性，但在高于预期治疗浓度的条件下，可体外                         而有利于改善心室壁张力，但其对患者的NYHA心功能
          提高CYP2B6和CYP3A4酶活性；Mavacamten体外代谢                  分级和最大摄氧量等指标无明显改善。


          中国药房  2023年第34卷第21期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21    · 2685 ·
   130   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140