Page 56 - 《中国药房》2023年19期
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显著升高（P＜0.05）；与模型组比较，PNU-282987 组大                   行评价。结果显示，PNU-282987 可抑制模型大鼠癫痫
          鼠海马组织中上述指标表达水平均显著逆转（P＜0.05）；与                       发作并改善其学习记忆水平，但该作用能够被MLA所逆
          PNU-282987 组比较，MLA+PNU-282987 组大鼠海马组                转，说明PNU-282987发挥作用的机制与α7nAChR有关。
          织中上述指标表达水平均显著逆转（P＜0.05），且与模                             海马是研究癫痫伴随学习记忆障碍最合适的脑
                                                                [19]
          型组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见图                           区 。一方面，海马与癫痫的发生、发展紧密联系，尤其
                                                                                                   [20]
          3、图4。                                               是 CA1 区、CA3 区是癫痫研究的常见区域 。另一方
                                                              面，海马又是大脑中负责长期学习记忆能力、空间定位
             α7nAChR                                 56 kDa
                                                                              [21]
                                                              等认知功能的区域 。反复的癫痫发作会导致海马受
             NF-κB p65                               65 kDa   损，降低海马信息处理的突触可塑性，引起长期记忆功
                                                              能障碍 。本研究结果显示，以PNU-282987干预后，大
                                                                    [22]
            p-NF-κB p65                              65 kDa
                                                              鼠海马神经元损伤程度明显减轻，这说明 PNU-282987
              GAPDH                                  39 kDa
                                                              对 TLE 模型大鼠海马神经元具有保护作用。为进一步
                     对照组     模型组   PNU-282987组  MLA+
                                            PNU-282987组       分析PNU-282987是否通过逆转小胶质细胞激活来减轻
          图3 各组大鼠海马组织中α7nAChR/NF-κB信号通路                       中枢炎症反应，本研究还检测了小胶质细胞标志蛋白
               相关蛋白表达的电泳图                                     IBA-1（其表达量直接反映小胶质细胞的活化程度 ）以
                                                                                                         [23]
               2.0                                            及炎症因子的表达。结果显示，经PNU-282987干预后，
                             a               对照组
               1.5               c    a      模型组              TLE模型大鼠海马组织中IBA1、TNF-α、IL-6和IL-1β的
              蛋白表达水平  1.0  b   b         c   PNU-282987组      表达均降低，并且该作用被 MLA 逆转，这说明 PNU-
                                                              282987可通过激活α7nAChR，抑制小胶质细胞激活，进
                                             MLA+PNU-282987组
                                       b
               0.5
                     a
                        c
                                                              而减轻TLE模型大鼠海马组织内的炎症反应。
                0                                                 α7nAChR 活化后的抗炎作用与 NF-κB 密切相关，
                   α7nAChR               NF-κB            p-NF-κB p65
             a：与对照组比较，P＜0.05；b：与模型组比较，P＜0.05；c：与PNU-          NF-κB作为一种细胞内广泛表达的转录调节因子，其激
          282987组比较，P＜0.05。                                   活是炎症反应复杂细胞因子网络中的关键环节 。Lei
                                                                                                       [24]
          图4 各组大鼠海马组织中α7nAChR/NF-κB信号通路                       等 研究发现α7nAChR介导的CAP分子机制主要归因
                                                                [25]
               相关蛋白表达水平的检测结果（x±s，n＝5）                         于 NF-κB 转录。因此，CAP 将通过 α7nAChR 介导细胞
          4 讨论                                                内信号通路抑制 NF-κB 核移位，减少细胞因子的表达，
                                                                          [26]
              TLE为成年人中发病率最高的一种癫痫，占难治性                         达到抗炎作用 。本研究结果显示，以 PNU-282987 干
                        [12]
          癫痫的一半以上 。TLE患者通常伴有严重的认知功能                           预后，模型大鼠海马组织中α7nAChR表达升高，NF-κB表
                                        [13]
          障碍，临床上首选抗癫痫药物治疗 。但传统药物只能                            达降低，且该作用可被MLA逆转，这说明PNU-282987可
          控制癫痫发作症状，且伴有严重的副作用，因此，积极开                           通过激活海马组织中小胶质细胞上的 α7nAChR，下调
          发治疗新药非常重要。神经炎症反应可能与癫痫的发                             NF-κB表达。
                                       [4]
          病机制之间存在复杂的网络关系 ，寻找靶向神经炎症                                综上所述，PNU-282987 可改善 TLE 模型大鼠的认
          通路的药物可为癫痫的治疗提供新方法。                                  知功能障碍，其机制可能是通过激活 α7nAChR/NF-κB
              小胶质细胞作为神经系统的主要免疫效应细胞，其                          信号通路，抑制小胶质细胞介导的炎症反应，进而减轻
                                                       [14]
          介导的神经炎症反应在癫痫的发展中起关键作用 。                             海马神经元损伤。
          有文献指出，继发性癫痫患者中活化小胶质细胞数量明                            参考文献
                [15]
          显增加 ，并且癫痫发作持续时间以及频率与小胶质细                            [ 1 ]  SCHMIDT D，LÖSCHER W. Drug resistance in epilepsy：
          胞的活化程度明显相关 。激活的小胶质细胞有M1和                                 putative neurobiologic and clinical mechanisms[J]. Epilep‐
                              [16]
                                                                   sia，2005，46（6）：858-877.
          M2 两种表型，其中 M1 型小胶质细胞主要分泌 TNF-α、
                                                              [ 2 ]  ABRAHAMS S，MORRIS R G，POLKEY C E，et al. Hip‐
          IL-6等促炎因子，促进神经炎症反应，加重神经损伤；M2
                                                                   pocampal involvement in spatial and working memory：a
          型小胶质细胞主要分泌IL-10、转化生长因子β等抗炎因
                                              [17]
          子，抑制神经炎症反应，发挥神经保护作用 。α7nAChR                             structural MRI analysis of patients with unilateral mesial
                                                                   temporal lobe sclerosis[J]. Brain Cogn，1999，41（1）：39-65.
          为烟碱受体中的一种亚型，是由 5 个 α7 亚基构成的同
                                                              [ 3 ]  张菲菲. 癫痫发作与炎症反应的关系及对大鼠认知功能
          源多聚体，在海马小胶质细胞上有大量分布 。活化的                                 的影响[D]. 兰州：兰州大学，2017.
                                                [6]
          α7nAChR 可减轻小胶质细胞在脑组织中引起的炎症反                              ZHANG F F. The relationship between epileptic seizures
                      [18]
          应及神经损伤 ，因此，本研究以特异性 α7nAChR 激动                            and inflammatory reaction and its influence on cognitive
          剂 PNU-282987 干预 TLE 模型大鼠，并通过观察大鼠癫                        function in rats[D]. Lanzhou：Lanzhou University，2017.
          痫发作以及Morris水迷宫实验对PNU-282987的药效进                     [ 4 ]  杨峰彪，张祎年. 小胶质细胞在癫痫中作用的研究进展

          · 2354 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 19                            中国药房  2023年第34卷第19期
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