Page 135 - 《中国药房》2022年24期
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2.1 调节免疫抑制细胞                                       M1型巨噬细胞通常被肿瘤细胞释放的细胞因子极化为
          2.1.1  抑 制 髓 系 抑 制 性 细 胞  髓 系 抑 制 性 细 胞            M2型，但二者均具有高度的可塑性，在药物干预作用下
         （myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是来源于骨       可以互相转化。Jang等 在小鼠乳腺癌模型中通过检测
                                                                                 [11]
          髓的免疫抑制细胞。正常情况下，未成熟的骨髓细胞可                           相关趋化因子及 M1、M2 型巨噬细胞相关细胞因子，证
          分化为粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞，而肿瘤患者体                           实 EGCG 可以抑制 TAM 浸润并促进 M2 型巨噬细胞向

          内骨髓细胞分化发生阻滞形成 MDSCs，并在细胞因子                         M1 型极化，进而达到抑制肿瘤生长的作用。EGCG 同
          等作用下持续扩增，最终在肿瘤微环境中介导免疫逃                            样也可以在异种移植瘤模型中下调趋化因子人趋化因
            [34]
                              [15]
          逸 。2013年Santilli等 首次证实，免疫逃逸过程中茶                    子配体12，抑制表达血管内皮生长因子A的TAM浸润，
                                                                                        [20]
          多酚可通过抑制 MDSCs 扩增进而增强抗肿瘤免疫效                         从而抑制子宫内膜癌血管生成 。此外，EGCG对TAM
                                                                                                          [21]
          应。其通过体内实验发现，标准茶多酚制剂可减少肿瘤                           极化的调节作用在胶质母细胞瘤的治疗中也有报道 。
          浸润 MDSCs 数量，抑制小鼠自发性神经母细胞瘤的发                        由此可见，EGCG 可通过抑制 TAM 浸润、调节 TAM 极
          展；同时体外实验也证实，标准茶多酚制剂可阻滞 MD‐                         化，发挥抗肿瘤作用。
          SCs发育及运动，并通过激活67 kDa层粘连蛋白受体及                       2.2 调控免疫检查点
          诱导粒细胞集落刺激因子促进 MDSCs 分化，从而改善                            肿瘤细胞中免疫检查点分子的相互作用是指通过
          肿瘤免疫抑制状态。在此基础上，国内学者也证实，                            抑制 T 细胞对肿瘤细胞的识别来降低抗肿瘤的免疫反
          EGCG 同样可以通过调控 MDSCs 来抑制乳腺癌肿瘤细                      应，其中程序性死亡蛋白 1（programmed cell death pro‐
                                                ＋
          胞免疫逃逸，显著增强荷瘤小鼠体内 CD4 T 细胞及                         tein 1，PD-1）及其配体（PD-L1）是肿瘤发展过程中最重
             ＋
          CD8 T 细胞表达，抑制肿瘤生长           [16－17] 。由此可见，茶多       要的免疫检查点分子之一。肿瘤细胞表面的PD-L1与T
          酚及 EGCG 均可通过调节 MDSCs 来发挥抗肿瘤作用，                     细胞表面的 PD-1 相互结合可介导肿瘤细胞的免疫逃

          但其详细的作用机制仍然需要进一步研究，例如茶多酚                           逸。近年来，基于 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂已
                                                                                      [37]
          及 EGCG 对 MDSCs 黏附受体及 MDSCs 分化能力的影                  广泛应用于各类肿瘤的治疗 ，但其低反应率与免疫相
                                                                                            [38]
          响、对细胞因子产生能力的影响以及对肿瘤浸润淋巴细                           关不良事件仍然是目前的主要问题 。Rawangkan等                   [12]
          胞的具体作用等。                                           通过观察儿茶素抗 PD-1/PD-L1 的作用，发现其可抑制
          2.1.2 抑制调节性 T 细胞 调节性 T 细胞（regulatory T             PD-L1 表达和肺癌细胞生长。该结论同样在黑色素瘤
          cells，Treg）是调节机体免疫反应的 T 细胞亚群，在维持                   细胞中得到了验证         [12，22] 。基于以上结果，有学者通过分
          免疫耐受性和抑制自身免疫方面具有关键作用，但在肿                           子对接、分子动力学模拟等方法证实EGCG与PD-L1二
          瘤微环境中，其免疫抑制作用会影响机体的抗肿瘤免疫                           聚体具有一定亲和力，进而抑制 PD-1 与 PD-L1 的相互
                                                                 [39]
          效应并促进肿瘤生长。目前已有越来越多的研究表明，                           作用 。近期也有研究建立了含有EGCG的分子递送系
                                          [35]
          肿瘤患者外周血中Treg含量显著升高 ，而Treg在肿瘤                       统，使得 EGCG 发挥出更显著的 PD-L1 调控作用，增强
                                            [36]
                                                                                     [40]
          组织中的大量浸润也与不良的预后有关 。据报道，慢                           了 EGCG 的免疫治疗效果 。由此可见，茶多酚及
          性淋巴细胞白血病患者在口服绿茶提取物后外周血中                            EGCG可以作为免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用。
          Treg及淋巴细胞含量均显著降低，同时血液中参与免疫                         2.3 调节细胞因子
          抑制的细胞因子 IL-10 及转化生长因子 β（transforming                   在肿瘤发展的过程中，肿瘤细胞与周围环境之间通
                                            [18]
          growth factor β，TGF-β）水平也同样降低 。此外，在另               过多种细胞因子保持复杂的、动态的相互作用，逐步演
          一项关于老年急性髓系白血病的研究中也得到了相似                            化形成具有肿瘤免疫抑制性的微环境，这有利于肿瘤细
                [19]
          的结论 。由此可见，茶多酚作为免疫调节剂，已被证                           胞逃避机体免疫的识别和攻击，增强其侵袭和转移能
          实可以通过抑制Treg发挥抗肿瘤作用。                                力。EGCG 及绿茶提取物可降低 TGF-β 及 IL-10 的水

          2.1.3 调节肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤相关巨噬细胞                          平 [18－19，23] ，一方面可以诱导T细胞向Treg转化，另一方面
         （tumor-associated macrophages，TAM）是肿瘤微环境中           也可抑制免疫细胞的活化，促进肿瘤进展。目前已有研
          参与免疫调节的主要细胞之一，其在不同因素的影响下                           究证实，肿瘤局部及患者血清中 TGF-β 及 IL-10 水平升
          可极化为经典活化型（M1 型）与替代活化型（M2 型）巨                       高会影响预后，EGCG的应用则可通过改善这一情况抑
                                                                        [41]
          噬细胞，前者在抗肿瘤中发挥重要作用，而后者则可抑                           制肿瘤进展 。EGCG 还可降低肿瘤微环境中 IL-6 水
          制抗肿瘤免疫效应，促进肿瘤进展。在肿瘤微环境中，                           平 [11，23－24] ，通过激活 JAK/STAT 通路、促进免疫抑制因子


          中国药房  2022年第33卷第24期                                              China Pharmacy  2022 Vol. 33  No. 24    · 3069 ·
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