Page 116 - 《中国药房》2022年7期

safety risks in“benign，malignant and unspecified neoplasms （cystic and polypoid tumor）”，“infections and infestations”and
“investigations”，etc. The newly discovered 13 adverse reaction signals，such as“radiation pneumonitis”“cholangitis”“blood creatine
phosphokinase increased”“cardiac failure”and“cerebral infarction”are of great significance for guiding rational drug use in clinic.
KEYWORDS programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1 inhibitors；reporting odds ratio；proportional reporting
ratio；adverse reaction signals；adverse events

近 10 年来，伴随着免疫检查点抑制剂（immune 1.2 数据处理
checkpoint inhibitors，ICIs）的迅速发展，肿瘤治疗模式发 FAERS 数据库及本研究涉及的不良事件名称均根
生了革命性的改变，特别是程序性死亡蛋白 1（pro- 据《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regula-
grammed cell death 1，PD-1）及其配体（programmed cell tory Activities，MedDRA）中 的“ 首 选 术 语 ”（preferred
death ligand 1，PD-L1）抑制剂成为了非小细胞肺癌、头 term，PT）进行编码。研究纳入以纳武利尤单抗、帕博利
颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌、结直肠癌和 珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗为首要怀疑药物
黑色素瘤等众多肿瘤类型患者的一、二线治疗药物 [1－5] 。 的报告，并使用Microsoft Excel 2010和Origin 2021软件
临床研究数据表明，非选择性肿瘤患者单独使用ICIs的 进行数据处理。
缓解率低于30％，因此基于ICIs的免疫治疗便走向了联 1.3 信号挖掘与分析
合治疗模式 [1，6] 。免疫治疗联合化疗、放疗或靶向治疗在 用于药物 ADR 信号检测的方法有报告比值比
非小细胞肺癌、肝癌、三阴性乳腺癌等多种癌症类型患 （reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比（proportional
者中均取得了显著成效，而 PD-1/PD-L1 抑制剂在当前 reporting ratio，PRR）法、贝叶斯置信传播神经网络算法、
免疫治疗模式中扮演着重要角色 [7－9] 。 多项伽玛-泊松缩量估计法等。其中，PRR 法是最早出
随着 PD-1/PD-L1 抑制剂的逐步推广与应用，与其 现的 ADR 信号检测方法，应用广泛；ROR 法计算简单、
[12]
相关的药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）报告 灵敏度和特异性高、结果偏倚小 。本研究采用ROR法
也日益增多。迄今发现PD-1/PD-L1抑制剂存在多方面 和PRR法进行信号挖掘，算法见表1。产生1个ADR信
的安全性风险，包括肺炎、肝炎、结肠炎、风湿性关节炎、 号需要满足以下所有条件：（1）报告例数≥3；（2）ROR值
皮疹、腹泻、甲状腺和垂体功能异常以及罕见的免疫相 的 95％置信区间（confidence interval，CI）下限＞1；（3）
2
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关性 ADR 等 。因此，早期发现 PD-1/PD-L1 抑制剂的 PRR值＞2；（4）卡方值（χ）＞4。ROR值和PRR值越大，
ADR信号对促进其临床安全应用尤为重要。 说明 ADR 信号强度越高，即药物与 ADR 的关联程度
药品上市后监督主要采用不良事件报告系统自发 越大。
报告。目前已有许多国家创建了自己的不良事件报告 表1 信号检测算法
系统，其中具有代表性的是美国FDA不良事件报告系统 方法 公式 参数
（FDA adverse event reporting system，FAERS），其可以收 ROR法 ROR＝ad/c/b a为目标药物的目标不良事件报告数
95％CI＝e ln（ROR）±1.96√1/a+1/b+1/c+1/d b为目标药物的其他不良事件报告数
集医护人员、患者或制药企业自主上报的已上市药品或 PRR法 PRR＝a（c+d）/c/（a+b） c为其他药物的目标不良事件报告数
治疗性生物制品的不良事件，每年能收到 30 万～50 万 χ ＝（ad－bc）（a+b+c+d）/[（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）] d为其他药物的其他不良事件报告数
2
2
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份报告 。由于 PD-1 抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利 完成信号挖掘后，使用 MedDRA 24.0 软件对 ADR
珠单抗）和PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单 信号进行系统器官分类（system organ class，SOC），以发
抗）在我国上市时间不长，上报至国家不良事件监测系 掘更多数量的 ADR 信号累及的 SOC 系统；然后汇总纳
统的数据有限，而这些药物早在 2013 年就已获得美国 武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤
FDA批准，因此，本文拟基于FAERS数据库的不良事件 单抗的 ADR 信号，选择频数排名前 50 位的信号进行分
数据进行信号挖掘，发现与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 析与评价。
ADR 信号，并对未知的或潜在的 ADR 信号进行评价和 2 结果
分析，以期指导临床合理用药。 2.1 不良事件报告的基本情况
1 资料与方法 从FAERS数据库共收集到46 840份以PD-1/PD-L1
1.1 数据来源 抑制剂为首要怀疑药物的不良事件报告。报告涉及的
利用开放工具 OpenVigil 2.1 软件收集 2013 年第 1 患者中，男性多于女性，年龄集中于51～85岁；报告年份
季度至2020年第4季度FAERS数据库中纳武利尤单抗、 集中于近 4～5 年，且呈逐年递增的趋势，但纳武利尤单
帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗4个进口 抗、帕博利珠单抗和度伐利尤单抗的报告数量在2020年
药物的不良事件报告，收集内容包括患者性别和年龄、 有所减少；报告国家以美国和日本居多；报告结局显示4
上报国家和日期、给药途径和剂量、不良事件名称和结 个药物严重不良事件的上报比例都超过了 50％，且以
局等信息。 “死亡”“住院或住院时间延长”为主，详见表2。

·874 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 7 中国药房 2022年第33卷第7期