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结果，可能是由自身反应性 T 淋巴细胞、自身抗体和细                          现激素过量征象；（2）上午8时和午夜的血浆ACTH水平
        胞因子等多种途径共同介导的                [11 － 13] 。此外，PDCD1、   降至正常或略低是替代剂量适宜的重要指标；（3）电解
        CTLA4 基因多态性和人类白细胞抗原单倍型（包括                           质和血压监测是糖皮质激素替代是否适宜的指标，其中
        HLA-DR3-DQ2 和 HLA-DR4-DQ8）也可能增加了肾上                  血清钠偏低、体位性低血压是糖皮质激素不足的主要表

        腺皮质功能减退的遗传风险 ，但具体发病机制及高危                            现，相反血压过高则是糖皮质激素过量的征象 。本例
                                 [1]
                                                                                                    [17]
        因素目前尚未明确。还有研究显示，接受超过 5 mg/kg                        患者给药后第5天，乏力、纳差症状明显好转，无明显不
                                                      [1]
        伊匹单抗治疗的患者更易发生肾上腺皮质功能减退 。                            适；复查血清钠、氯水平均恢复正常，电解质紊乱情况有
        肾上腺皮质功能减退可于PD-1受体抑制剂单药治疗几                           所 改 善 ；住 院 期 间 多 次 测 量 血 压 ，均 维 持 在 120/80
        周甚至几个月后出现，中位发生时间在用药后 10 周。                          mmHg左右。同时，未监测到患者出现糖皮质激素常见
                 [14]
        Haanen等 报道，帕博利珠单抗致肾上腺皮质功能减退                         的不良反应。根据患者上述情况，临床药师评估激素替
        的发生时间可在用药 5 个月以后，也可发生在撤药后。                          代治疗剂量适宜，建议继续维持原方案进行治疗。医师
        本例患者在单独使用帕博利珠单抗进行抗肿瘤免疫治                             采纳临床药师建议，并同意患者出院。患者出院1个月后
        疗8个月、累计用药剂量2 000 mg后发生了肾上腺皮质                        随访，复查血清钠147.00 mmol/L，血清氯106.00 mmol/L，
        功能减退，与上述文献报道基本一致。                                   血压115/82 mmHg，电解质、血压均未见明显异常，自述
        2.4 肾上腺皮质功能减退治疗方案的优化                                神志清、精神可，无乏力、纳差症状，经评估可以继续接
            美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准                            受抗肿瘤免疫治疗（静脉滴注博利珠单抗注射液200 mg，
        （common terminology criteria for adverse events，CTCAE）  每21天给药1次）。
        5.0版将肾上腺皮质功能减退分为4个等级，根据患者病                              与其他irAEs不同，内分泌毒性几乎是永久性的，肾
        情分级及时调整抗肿瘤药物和内分泌药物替代治疗方                             上腺皮质功能减退患者通常需要接受长期的生理剂量
                                                                                                         [1]
        案 [1，15] 。本例患者有乏力、纳差等症状，但日常活动不受                     激素替代治疗，故患者用药依从性对治疗至关重要 。
        限，考虑严重程度为2级。根据《免疫检查点抑制剂引起                           治疗前，临床药师对患者及其家属详细讲解激素缺乏的
                                                     [1]
        的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》 和                         危险性，强调不可自行停药，并告知在应激状态（如感
                                 [16]
        免疫治疗相关毒性管理要求 ，ICIs 相关肾上腺功能不                         染、呕吐、手术等）时需及时增加剂量（通常为生理剂量
        全治疗应在筛查全垂体轴的基础上进行，同时结合检查                            的 2～3 倍），及时复诊、调整剂量以降低肾上腺危象风
        结果对症治疗，以补充生理剂量的糖皮质激素为主。与                            险。ICIs 相关肾上腺皮质功能减退患者在接受激素替
        生理剂量相比，超生理剂量的糖皮质激素治疗并不能更                            代治疗后，无明显临床表现且病情稳定可不必停止免疫
        好地改善患者的临床症状及缩短腺体功能恢复的时间，                            治疗，后续每个治疗周期监测相关指标（上午8时血浆皮
        同时使用较大剂量的糖皮质激素还有增加感染、高血糖                            质醇、ACTH、血清电解质），必要时行影像学检查                   [11，18] ，
        等发生的风险。本例患者乏力、纳差等临床症状较轻，                            以评估irAEs进展情况及治疗效果。
        肝肾功能正常，血清钠、氯水平略低于正常范围，临床药                           3 结语
        师结合患者上述指标水平和文献资料建议选用短效糖                                 ICIs相关肾上腺皮质功能减退发生较为罕见，初期
        皮质激素氢化可的松片进行治疗 ，并根据其药品说明                            表现缺乏特异性，易与肿瘤的临床表现混淆而被忽视，
                                     [17]
        书中的药动学特征，建议在进行生理剂量替代治疗时，                            故早期的识别和及时的激素替代治疗尤为重要。目前，
        于早晨给予较高剂量的氢化可的松片（上午8时20 mg），                        ICIs 相关肾上腺皮质功能减退的病例报道较少且随访
        于下午给予较低剂量的氢化可的松片（下午4时10 mg）。                        时间较短，临床诊治方面尚存在诸多疑惑，亟待加强多
        医师采纳临床药师建议。该患者用药期间，临床药师密                            学科协作。内分泌专科临床药师不仅要关注内分泌专

        切监测其症状改善情况、电解质变化情况、糖皮质激素                            科药品的安全性问题，亦要关注可能引起内分泌系统相
        常见不良反应等。                                            关不良反应的其他专科药品，协助医师及时识别、协同
            由于替代剂量的氢化可的松吸收快、排出快，与生                          管理并加强患者教育，以避免发生如肾上腺危象等危及
        理皮质醇自然分泌、代谢过程不同，故测定替代治疗后                            生命的严重不良反应。
        患者的血浆皮质醇和 ACTH 水平并不能正确反映替代                              本文通过介绍临床药师参与1例ICIs相关肾上腺皮
        剂量激素治疗的实际效果，故具体疗效的主要判定依据                            质功能减退肺鳞癌患者的诊治过程，通过检查指标评估
        如下：（1）临床上皮质功能减低的表现完全消除，且不出                          和不良反应关联性评价以协助医师进行病因诊断，广泛


        ·2788 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 22                                 中国药房    2021年第32卷第22期
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