Page 109 - 《中国药房》2021年22期
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院查体结果均显示其肺鳞癌病情稳定，排除原发疾病进                           能减退症；其血浆ACTH水平在正常低水平范围内且低
        展的可能；本次入院后MRI增强扫描未见其垂体及双侧                          于 20.00 pg/mL，同时血清电解质检查示其轻度低钠、低
        海绵窦区存在确切异常强化灶，排除器质性病变的可                            氯，结合该患者自述乏力、纳差等症状，考虑为轻度继发
        能。该患者已规律服用琥珀酸美托洛尔缓释片3年余，                           性肾上腺皮质功能减退症。但该患者垂体及双侧海绵

        该药药品说明书及文献均未提示有类似不良反应；而帕                           窦区未见确切异常强化灶，故应动态随访观察以进一步
        博利珠单抗注射液药品说明书明确提示有 irAEs，其内                        明确。
        分泌毒性可导致患者肾上腺功能不全。鉴于该患者有                            2.2  帕博利珠单抗与肾上腺皮质功能减退不良反应的
        明确的ICIs用药史，故临床药师认为肾上腺皮质功能减                         关联性评价
        退病因不能排除帕博利珠单抗致irAEs的可能。患者完                             帕博利珠单抗药品说明书对 irAEs 已有描述，且国
        善检查后，医师根据临床药师建议并结合患者检查结                            内外文献均有相关病例报道             [7－9] 。临床药师根据Naranjo
        果，排除其他病因，确诊肾上腺皮质功能减退为 irAEs，                       标准 评价不良反应关联性，结果显示，帕博利珠单抗
                                                                [10]
        遂医嘱停用帕博利珠单抗。同时，临床药师建议进行糖                           与肾上腺皮质功能减退的关联性评分为7分，即“很有可
        皮质激素生理剂量替代治疗[口服氢化可的松片 20 mg                        能”，详见表1。
       （上午 8 时）和 10 mg（下午 4 时）]，并通过密切监测患者                  表 1 Naranjo 评分标准及帕博利珠单抗与肾上腺皮质
        用药后的临床表现来评估糖皮质激素剂量是否适宜。医                                 功能减退关联性的评分结果
        师采纳临床药师的建议。患者给药后第5天上午8时，复                          Tab 1 Naranjo scoring criteria and scoring results of
        查示其血浆皮质醇 18.70 nmol/L↓，ACTH 5.52 pg/mL，                   adrenocortical dysfunction caused by pembro-
        血清电解质钠137.50 mmol/L、氯97.90 mmol/L↓，电解质                    lizumab
        紊乱情况有所改善。住院期间，该患者多次测量血压，                                                           Naranjo评分  帕博利珠单抗
                                                            项目
        均维持在 120/80 mmHg 左右；同时，其未出现糖皮质激                                                   是  否 不知  是  否 不知
                                                            以前是否有关于此种不良反应确定的研究报告？          1  0  0  1
        素常见的不良反应（如兴奋、失眠等）。医师同意其出                            此种不良反应是否发生于服药之后？               2 －1  0  2
        院，临床药师对其进行如下出院用药教育：（1）院外继续                          当停药或服用此药之解药，不良反应是否减轻？          1  0  0       0
                                                            停药一段时间再重新服用此药，同样的不良反应是否再度发生？ 2 －1   0        0
        口服氢化可的松片 20 mg（上午 8 时）和 10 mg（下午 4                  有没有其他原因（此药物以外）可以引起同样的不良反应？    －1  2  0    2
        时）；（2）1 个月后复查上午 8 时血浆皮质醇和电解质水                       当给予安慰剂时，此项不良反应是否会再度发生？        －1  1  0       0
                                                            此药物的血中浓度是否达到中毒剂量？              1  0  0    0
        平；（3）注意休息，加强营养，避免感染，如有不适应应及                         对此患者而言，药物剂量与不良反应的程度是否是正向关系？    1  0  0  1
        时就诊。                                                患者过去对同样或类似药物是否也产生同样的不良反应？      1  0  0    0
                                                            此项不良反应是否有客观的证据证明是药品所引起？        1  0  0  1
            2021年6月25日上午8时，患者回院复查示血浆皮
                                                               注：判定结果分为4级，依次为“不可能”（总分≤0分）、“可能”（总
        质醇 22.59 nmol/L↓，ACTH 5.15 pg/mL，血清电解质钠
                                                           分1～4分）、“很有可能”（总分5～8分）、“确定”（总分≥9分）
        147.00 mmol/L、氯106.00 mmol/L。
                                                               Note：the judgment result is divided into four levels，which is“im-
        2 不良反应评估与用药分析                                      possible”（total score≤0），“possible”（total score 1-4），“very likely”
        2.1  肾上腺皮质功能减退的确诊                                  （total score 5-8），“determined”（total score ≥9 points）
            临床药师查询文献资料发现，在非应激状态下，患                         2.3  帕博利珠单抗致肾上腺皮质功能减退的流行病学
        者上午 8 时的基础血浆皮质醇水平等于或低于 83.00                       特征与发病机制探讨
                                          [4]
        nmol/L可确诊为肾上腺皮质功能减退症 。肾上腺皮质                            ICIs 相关肾上腺皮质功能减退是较罕见的内分泌
        功能减退症分为原发性和继发性，其中原发性肾上腺皮                           irAEs。有研究指出，接受ICIs单药治疗者的irAEs发病
        质功能减退症中最常见的是艾迪生（Addison）病。一般                       率仅为 0.7％，而接受 ICIs 联合用药治疗者的发病率可
        情况下，原发性肾上腺皮质功能减退患者的血浆ACTH                          达 4.2％～7.9％ 。ICIs 通过阻断免疫抑制来活化 T 淋
                                                                         [9]
        水平明显增高，常等于或高于100.00 pg/mL；而继发性肾                    巴细胞功能，从而增强机体免疫力和对肿瘤细胞的杀伤
        上腺皮质功能减退患者的血浆ACTH水平常偏低或在正                          作用；同时，活化的T淋巴细胞对正常组织的攻击、自身
        常低水平范围内，且当血浆ACTH水平低于20.00 pg/mL                    抗体的增加、细胞因子的增多等又有可能诱发自身免疫
        时可排除 Addison 病，但不能排除轻度的继发性肾上腺                      炎症反应，即ICIs在维持机体免疫系统稳态中的作用失
        皮质功能减退症       [5－6] 。该患者入院第 2 天上午 8 时的血            衡，进而诱发一系列irAEs。已有研究报道，ICIs 相关肾
        浆皮质醇水平低于 83.00 nmol/L，确诊为肾上腺皮质功                    上腺皮质功能减退是药物诱发自身免疫性肾上腺炎的


        中国药房    2021年第32卷第22期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 22  ·2787 ·
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