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共有靶点基因 44 个。上述共有靶点基因的 PPI 网络显                      动蛋白丝的形成，具有调节细胞趋化、附着和扩散等功
        示，靶点基因之间相互联系、共同作用；网络拓扑学分析                          能，抑制PI3K表达可减少成熟破骨细胞的骨吸收 。多
                                                                                                     [39]
        结果显示，熊果酸治疗 OP 的核心靶点基因主要包括                          项研究证实，熊果酸可抑制 PI3K/Akt 信号通路的传导，
        VEGFA、TP53、IL6、CASP3、JUN、MMP9、STAT3、TNF、           从而导致其下游促凋亡蛋白表达上调、内质网应激通路
        MAPK8、PTGS2等。                                      活化，最终促进细胞凋亡           [40－41] 。相关研究证实，慢性乙
            OP的发生发展与多种炎性细胞因子关系密切。有                         型肝炎病毒感染与 OP 之间关系密切，其作用机制可能
        研究指出，白细胞介素 6（IL-6）、TNF-α被证实为参与骨                    与该病毒感染后会引起慢性炎症有关 。乙型肝炎病
                                                                                             [42]
        吸收的重要炎性细胞因子，可促进骨吸收并加重患者的                           毒感染可诱导 TNF-α、IL-1、IL-6 等炎性细胞因子分泌，
                                                                                         [43]
        病情发展    [23－24] 。其中，IL-6 是一种多效应性炎性细胞因              可增加RANKL表达而刺激骨吸收 。上述炎性细胞因
        子，可参与炎症反应、免疫应答、造血调节和肿瘤发生等                          子的综合作用是慢性乙型肝炎病毒感染致OP的主要原
                [25]
        多个过程 。研究表明，IL-6 能通过多种信号通路调控                        因，其可导致骨形成减少和骨吸收增加，从而降低骨矿
                                                                   [44]
        成骨细胞的凋亡与分化，促进破骨细胞的形成，从而促                           物质密度 。另外，乙型肝炎病毒感染会抑制肝内25-羟
                                   [26]
        进骨吸收，最终导致 OP 的发生 。此外，IL-6 还能够诱                     维生素D的生成以及维生素D的摄取，从而增加骨丢失
                                                                        [45]
        导激活Janus激酶（JAK）家族的3个成员[信号转导及转                      并减少骨形成 。长期乙型肝炎病毒感染导致的肝脏
        录激活因子3（STAT3）、MAPK和PI3K]，而这3个因子均                   失代偿会通过抑制纤维细胞生长来影响骨基质的胶原
        与 OP 的发生发展密切相关          [27－29] 。TNF-α既可以通过诱       合成，同时可通过增加癌胚纤维连接蛋白的表达来共同
                                                                              [46]
        导成骨细胞表达核因子κB（NF-κB）受体活化因子配体                        抑制成骨细胞的功能 。本研究采用分子对接技术分
       （RANKL）表达，也可以直接作用于RANKL来诱导破骨                        别将熊果酸与核心靶点基因CASP3、IL6、MAPK8、JUN、
                                          [31]
                              [30]
        细胞的形成和促进骨吸收 。刘雁飞等 研究发现，熊                           TP53、VEGFA 的编码蛋白进行分子对接验证。结果显
        果酸可显著降低慢性非细菌性前列腺炎模型大鼠血液                            示，熊果酸与上述核心靶点基因编码蛋白均有较强的对
        中细胞因子TNF-α、IL-1β的水平。以上内容提示，IL-6、                   接活性（结合能均小于－5.0 kcal/mol），这进一步说明了
        TNF-α是熊果酸治疗OP的潜在靶点。                                熊果酸可与核心靶点基因编码蛋白受体稳定结合并发
            MAPK8 属于 MAPK 家族成员，在调节炎症和免疫                    挥其治疗OP的作用。该结果初步验证了上述网络药理
        反应中具有重要作用。一方面，MAPK对于破骨细胞的                          学预测结果的可靠性，可为后续熊果酸治疗 OP 的作用
        形成和活化具有重要作用，并且能够通过介导NF-κB信                         机制研究奠定基础。
        号通路来影响OP的发展 ；另一方面，活化的MAPK可                             综上所述，熊果酸对 OP 的治疗作用可能是通过调
                             [32]
        促进成骨细胞的生成，从而发挥其改善 OP 症状的作                          控VEGFA、TP53、IL6、CASP3、JUN、MMP9、STAT3、TNF、
        用  [33] 。 前 列 腺 素 可 诱 导 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子        MAPK8、PTGS2等核心靶点基因，作用于肿瘤通路、乙型
       （M-CSF）和 RANKL 表达，还可促进破骨细胞分化并抑                      肝炎、TNF信号通路等多条关键通路而实现的。其作用
                    [34]
        制骨细胞功能 。前列腺素内过氧化物酶2（PTGS2）为                        机制涉及了多个治疗靶点及信号通路，体现出了中药多
        前列腺素生成的限速酶，对前列腺素的上述活性有一定                           靶点、多通路治疗疾病的特点。但针对本研究预测的熊
        的抑制作用 。血管内皮生长因子（VEGF）兼具支持血                         果酸治疗 OP 的潜在靶点及通路，尚有待进一步通过相
                  [35]
        管生成和促进成骨细胞功能的作用，可部分通过自分                            关实验予以验证。
        泌、内分泌机制以及旁分泌机制来调节成骨细胞、破骨                           参考文献
        细胞的功能，促进骨形成及减少骨吸收 。胱天蛋白酶                           [ 1 ]  白璧辉，谢兴文，李鼎鹏，等.我国近5年来骨质疏松症流
                                          [36]
       （caspase）家族是调节细胞凋亡过程中的关键因子，其中                            行病学研究现状[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（2）：
        caspase3（CASP3基因表达产物）是该家族中最关键的凋                         253-258.
                                                           [ 2 ]  王笑哥.阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症的临床疗效
        亡效应因子之一，被认为是凋亡的执行者，一旦caspase3
                                                                观察[J].中国医药指南，2019，17（14）：80.
        被激活，细胞凋亡将不可被逆转 。
                                   [37]
                                                           [ 3 ]  王芳芳，陈维红，何志强，等.注射用唑来膦酸药品不良反
            本研究通过对共有靶点的 GO 功能注释分析发现，
                                                                应文献及临床病例分析[J].中国药物警戒，2019，4（16）：
        GO生物过程主要集中在凋亡进程、细胞增殖调控、药物
                                                                223-227.
        反应等。通过对共有靶点基因的 KEGG 通路富集分析                         [ 4 ]  平利峰，于笑霞，章鹏，等.坚骨胶囊联合常规方案治疗强
        发现，其主要富集在肿瘤通路、TNF 信号通路、乙型肝                              直性脊柱炎合并骨质疏松的临床观察[J].中国药房，
        炎、PI3K/Akt 信号通路、人类 HTLV-Ⅰ感染等多条通                         2014，25（20）：1864-1867.
        路。其中，PI3K/Akt 信号通路与骨组织代谢关系密                        [ 5 ]  王鹏，张忠义，吴忠.熊果酸在药用植物中的分布及药理
          [38]
        切 。激活 PI3K/Akt 信号通路可刺激成骨细胞的增殖                           作用[J].中药材，2000，23（11）：717-722.
        和分化，同时抑制其凋亡；另外，PI3K可刺激破骨细胞肌                        [ 6 ]  ZHAO J，ZHENG H，SUI Z，et al. Ursolic acid exhibits an-


        中国药房    2021年第32卷第17期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 17  ·2071 ·
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