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的转运和代谢的差异是导致DIKI的主要因素 。
                                                                                                  [4]
                                                           3.3.2 DIKI 在特殊群体中的研究             Slater 等 [13] 研究发
                                                           现，在儿童重症患者中，87％的病例接触了一种或多种
                                                           肾毒性药物，如呋塞米、万古霉素和庆大霉素等。急性
                                                           肾损伤是重症监护患者的常见并发症，也是导致其住院
                                                           时间延长和死亡风险增加的主要原因 。Piscitani 等                 [15]
                                                                                            [14]
                                                           研究发现，在肿瘤患者中，及时识别与靶向药物（如阿柏
                                                           西普、达沙替尼）或免疫药物（如纳武单抗）相关的肾损
                                                           伤，有助于为癌症患者提供更好的治疗策略。
                                                           3.3.3 DIKI相关药物作用机制研究             引起DIKI的药物
                                                           作用机制主要有：（1）药物固有的细胞毒性，如氨基糖苷
                                                           类、两性霉素 B 等，可造成肾细胞的直接损伤；（2）药物
                                                           相关免疫效应，如β-内酰胺类药物、质子泵抑制剂、非甾
                                                           体抗炎药和免疫抑制剂等可形成免疫复合物，激发机体
                                                           免疫反应，造成肾损伤；（3）药物不溶性代谢物，如甲氨
                                                           蝶呤、阿昔洛韦和磺胺嘧啶等的代谢产物，可形成晶体
                                                           样不溶物沉积在肾小管内，不能随尿液排出，造成肾小
                                                           管损伤；（4）代谢部位损伤，如替诺福韦、顺铂等主要在
                                                           肾小管内重吸收，可造成肾小管内药物浓度增加，引起
                                                           肾损伤；（5）代谢酶缺乏，如因个体葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
             图8    DIKI研究排名前25位的突现关键词
                                                           缺乏，导致药物（如蔗糖和羟乙基淀粉）代谢不全，造成
        Fig 8  Top 25 burst keywords related to DIKI research
                                                           肾细胞内累积；（6）聚合体的形成，如万古霉素等可在肾
        该领域具有较深的影响力。                                       小管内形成聚合体，造成肾小管损伤                 [16－17] 。因此，了解
        3.2  DIKI共被引文献分析
                                                           药物肾毒性的作用机制，合理选择药物和进行毒性监测
            对 DIKI 共被引文献进行分析后，得到共被引频次                      是预防DIKI的重要手段。
        最高的文献是Tiong等 在2014年发表的“Drug-induced                3.3.4 DIKI 的生物标志物的研究            生物标志物有助于
                           [9]
        nephrotoxicity：clinical impact and preclinical in vitro  对疾病进行早期诊断及疗效结局（进展速度、肾衰、死亡
        models”，其结果表明，在临床前药物开发过程中，使用                       等）预测。如采用氢核磁共振谱法（H-NMR）和气相色
        原始或干细胞来源的人类肾细胞构建的预测药物肾毒                            谱-质谱法（GC-MS）代谢基因组学法研究发现，脂蛋白2
        性的体外模型，可以更高程度预测药物引起的肾毒性；                           和肾损伤因子1（Kim-1）可作为肾毒性的生物标志物 ；
                                                                                                        [18]
                                         [10]
        共被引中心度最高的文献是 Amin 等 在 2004 年发表                     采用定量实时聚合酶链式反应法、免疫组织化学法和
        的“Identification of putative gene based markers of renal  Western blot法研究发现，Kim-1 mRNA可作为慢性肾损
        toxicity”一文，其主要内容是关于利用基因组学和蛋白质                     伤的敏感性指标 ；采用基因和蛋白质表达分析法、原
                                                                          [19]
        组学原理鉴定基因标记物，从而研究不同药物致肾毒性                           位杂交法和免疫基础化学法研究发现，尿簇集蛋白
        的作用机制。这些共被引频次和中心度较高的文献构成                           （CLU）在检测肾近曲小管损伤方面比较敏感，尿总蛋
        了该领域的研究基础，为该领域的研究提供了重要参考。                          白、细胞色素C和β 2-微球蛋白在检测肾小球损伤方面比
        3.3 DIKI研究热点及发展趋势                                  较敏感 ；Ho-1 可作为敏感性生物标志物，对肾毒性化
                                                                  [20]
            结合关键词聚类结果，并参考这些关键词的施引文                         合物进行高通量定量筛选 。
                                                                                 [21]
        献，可得出 DIKI 领域的研究热点主要集中在 DIKI 相关                    3.3.5 DIKI 临床前研究       Jang 等 利用一种新型微流
                                                                                         [22]
        危险因素研究、DIKI在特殊群体中的研究、DIKI相关药                       体装置来培养人近端肾小管上皮细胞，并利用该细胞进
        物作用机制研究、DIKI生物标志物的研究、DIKI临床前                       行肾脏药理学、肾脏药物运输和毒性研究。Morizane
        研究这几个方面。                                           等 从人多能干细胞中提取肾脏细胞和组织，并培养含
                                                             [23]
        3.3.1 DIKI相关危险因素研究          药物固有的肾毒性（如             有肾组织的 3D 肾器官，进行疾病建模和体外药物肾损
        药物的结构、给药剂量、药物代谢及排泄途径等）、潜在                          伤的筛选。
        的患者特征（如感染、合并症、免疫反应、遗传因素等）、                         4 结语
        摄入药物在肾脏不同部位（如肾小球、肾小管、肾间质）                              本研究通过检索 WOS 数据库中的 DIKI 研究文献，


        中国药房    2021年第32卷第15期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 15  ·1823 ·
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