Page 83 - 《中国药房》2021年3期
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紫杉醇是一种抗微管剂，是一种可通过促进微管的                         （Primary suspect）/次要怀疑（Secondary suspect）药品或
        组装和稳定来抑制细胞分裂的细胞毒性药物 ，其对包                           合 并 药 品（Concomitant）的 不 良 事 件 报 告       [16] 。 因 为
                                               [1]
        括非小细胞肺癌和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗                            FAERS 中 AE 数据采用《国际医学用语词典》（Medical
                        [2]
        具有重要临床价值 。但因紫杉醇极难溶解于水，故常                           Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首
                                                                                  [17]
        规使用聚氧乙烯蓖麻油作为溶剂，然而该溶剂本身就可                           选语（Preferred terms）编码 ，故采用首选语对 AE 报告
        导致约 20％的严重过敏事件           [3－5] ，且会导致紫杉醇的非          进行限定。
                                 [6]
        线性药动学（PK）行为的增强 。此外，未结合的紫杉醇                         1.3 数据分析
        也与其临床毒性有关，包括骨髓抑制、周围神经病变、肌                              本研究采用报告比值比（ROR）法对药品 AE 信号
        痛/关节痛、心血管事件、脱发和胃肠道毒性等                   [1，7－9] 。当  进行挖掘。ROR法具有灵敏度较高、可消除大量偏倚等
                                                                [18]
        这些临床毒性反应出现时，一方面限制了临床医师通过                           优点 。该法所需要的四格表见表 1，以此计算 ROR 及
        加大剂量达到更好治疗效果的可能性，另一方面，为了                           其 95％置信区间（CI）[ROR 的计算公式为 ROR＝（a/c）/
        减少临床毒性，医师可能需要减少剂量，有可能导致药                           （b/d）；ROR的95％CI＝e    ln（ROR）±1.96√（1/a+1/b+1/c+1/d） ]。
        物不能起到应有的治疗效果。                                                     表1 ROR法四格表
            基于以上弊端而改进并开发的注射用紫杉醇（白蛋                                     Tab 1 ROR fourfold table
        白结合型），作为紫杉醇的替代品被引入临床。该药品                           项目       目标AE报告数量        其他AE报告数量        合计
        优点为可使紫杉醇更好地溶于水，并增强其在内皮细胞                           目标药物         a              b            a+b
                                                           其他药物         c              d            c+d
        间的转运；直接消除了聚氧乙烯蓖麻油的毒性作用，提                           合计           a+c            b+d        n＝a+b+c+d
        高了治疗的安全性 。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）能                          1.4  风险信号检测标准
                        [1]
                                              [10]
        有效提高药物的治疗剂量、稳定性和安全性 ，但随着                               风险信号检测标准设置为：（1）报告数≥3；（2）ROR
        其广泛应用，其不良反应也日渐受到关注。                                的95％CI下限＞1 。
                                                                           [18]
            自发呈报是目前世界上最主要的药物不良反应监                          1.5  结局指标
        测方法，而采用适当的信号挖掘技术对不良反应自发呈                               对符合风险信号检测标准的AE进行提取，分析AE
        报系统数据库进行风险信号挖掘，可以有效地评价药物                           报告的人口学特征及严重不良反应构成情况，并对提取
        上市后临床应用的安全性           [11－12]  。鉴于注射用紫杉醇（白         出的AE信号进行分析，对比注射用紫杉醇（白蛋白结合
        蛋白结合型）上市使用已超过10 年，因此本研究基于美                         型）药品说明书，挖掘药品说明书未提及的不良反应。
        国 FDA 不良事件数据库对该药品不良反应信号进行挖                         2 结果
        掘和研究，拟梳理、评价其在“真实世界”的安全性，寻找                         2.1  纳入分析的 AE 报告的人口学特征与严重不良反
        该药的潜在不良反应信号，以期为其临床安全合理用药                           应构成情况
        提供参考。                                                  通过检索和筛选，2004年1月1日－2019年12月31
        1 资料与方法                                            日期间注射用紫杉醇（白蛋白结合型）在Open-FDA数据
        1.1  数据来源                                          库中的 AE 报告数总计 1 659 个，AE 报告的患者人口学
            本 研 究 数 据 来 源 于 美 国 FDA 公 众 健 康 项 目            特征及严重不良反应构成情况见表 2。由表 2 可知，AE
       （Open-FDA）数据库，其不良事件（Adverse events，AE）              报告中女性（1 169 例，占 70.5％）多于男性（345 例，占
        的原始数据由 FDA 不良事件报告系统（FDA adverse                    20.8％）；主要发生年龄在45～64岁（519例，占31.3％）。
        event reporting system ，FAERS）导 入 。 本 研 究 利 用      注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相关的 AE 导致入院 602
        open-FDA 分析工具，通过对接其应用程序接口（Appli-                   例（占36.3％）、导致死亡571例（占34.4％）、导致威胁生
        cation programming interface）直接提取 Open-FDA 数据      命94例（占5.7％）。
        库中结构化的 AE 报告信息，并可以对数据库中的数据                         2.2 纳入分析的AE报告中信号分析结果
                                          [13]
        进行清洗和标准化，提取数据高效准确 。目前，该方                               对以注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为首要怀疑/次
        法已在其他许多类似领域成功应用               [14－15] 。            要怀疑药品或合并药品的 AE 报告的事件进行信号分
        1.2 数据提取                                           析，并映射得到对应的系统器官分类（SOC），结果见表
            本研究限定的 AE 上报时间为 2004 年 1 月 1 日－                3。由表3可知，本次调研发现注射用紫杉醇（白蛋白结
        2019 年 12 月 31 日 。 限 定 目 标 药 物 通 用 名（Generic       合型）AE阳性信号67 个，映射在17 个SOC当中；其中，
        name）为“Paclitaxel protein-bound particles”或“Albu-  药品说明书未记录的阳性信号20 个，包括白细胞减少、
        min-bound paclitaxel”，或限定商品名（Brand name）为          淋巴细胞减少、黄斑水肿、腹痛、吞咽困难、寒战、黄疸、
       “Abraxane”。不良事件报告限定为上述药品为首要                         肝衰竭、肝硬化、尿路感染、脓性分泌物、射血分数降低、


        中国药房    2021年第32卷第3期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 3  ·329 ·
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