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胞质释放高水平的钙和细胞色素C，最终引起颗粒细胞
                                                           凋亡或死亡      [20-21] 。与卵巢早衰相关的微小 RNA（miR-
                                                           NA）的上调与下调对卵巢早衰的形成具有一定的作
                                                             [22]
                                                           用 ，并逐渐成为潜在的治疗靶点。在卵巢中miRNA的
                                                           广泛表达在卵泡成熟过程中具有重要的作用，已有实验
                                                           研究发现，西洋参能够通过增加 miR-29a 和 miR-144 水
                                                           平来调节前列腺素的生物合成，以调节排卵、预防卵巢
                                                           衰老，从而保护卵巢功能 。此外，有研究表明，卵巢早
                                                                                 [23]
                                                           衰患者中 IL6 等炎症因子水平较高，可通过降低卵巢炎
                                                           症反应、降低血清中炎症因子水平从而达到改善卵巢功
                                                           能的目的     [24-25] 。以上均表明，菟丝子-枸杞子药对治疗卵
                                                           巢早衰可能涉及了多种复杂的生物过程。
                                                           3.3 关键通路的相关机制分析
                                                               PI3K/AKT 信号通路是卵巢早衰的重要通路之一，
                                                           该通路与多种疾病发生有关，主要参与调节原始卵泡的
           注：正方形代表药材；圆形代表活性成分；三角形代表靶点；六边                   发育、颗粒细胞的增殖分化、卵母细胞生长等过程，该通
        形代表信号通路
                                                           路中各信号分子表达异常会导致原始卵泡生长发育受
           Note：square represents crud medicine；circle represents active ingre-
                                                           限，阻碍颗粒细胞增殖分化，进而导致卵巢功能下降。
        dient；triangle represents target；hexagon represents signal pathway
        图5   菟丝子-枸杞子药对治疗卵巢早衰的活性成分-靶                        FoxO 信号通路为 PI3K/AKT 通路下游众多通路中的一
             点-关键通路网络                                      条，相关研究发现，PI3K 表达上调并激活 AKT 时，可以
        Fig 5  Active components-target-key pathway net-   促进 FoxO3a 磷酸化并丧失转录活性，导致原始卵泡池
               work of couplet medicine of Cuscutae Se-    过度激活，使卵巢原始卵泡和初级卵泡减少、卵巢纤维
                                                                                                   [26]
               men-Lycii Fructus in the treatment of prema-  化、髓质破坏和卵巢萎缩，从而降低卵巢储备 。有研
               ture ovarian failure                        究表明，中药复方新加归肾丸可以通过增强 PI3K/AKT
                          [17]
        凋亡和增殖密切相关 。CASP3是CASP家族中的一个                        信号通路的活性，从而促进卵泡的生长发育和颗粒细胞
        凋亡效应子，在卵母细胞、颗粒细胞中均有表达，主要参                          的增殖，抑制卵泡的过度闭锁，修复卵巢功能 。PI3K/
                                                                                                   [27]
        与细胞凋亡过程，当CASP3系统被激活时可触发细胞凋                         AKT 下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）对卵泡
                           [18]
        亡，进而加速卵巢早衰 。可见，菟丝子-枸杞子药对可                          的调节起重要作用，mTOR活化水平下降则会阻碍卵泡
        能通过调节以上主要靶点而发挥治疗卵巢早衰的作用。                           生长发育；此外，过度活化的 mTOR 也会加速原始卵泡
        3.2  菟丝子-枸杞子药对GO生物过程分析                             颗粒细胞的分化，过早激活休眠卵母细胞和原始卵泡，
            通过GO富集分析发现，菟丝子-枸杞子药对治疗卵                        导致卵泡池过度耗竭，从而加速卵巢早衰 。进一步验
                                                                                               [28]
        巢早衰涉及多种分子功能、生物过程和细胞组分。生物                           证 PI3K/AKT 信号通路在卵巢早衰中具有重要意义。
        过程主要涉及促进 RNA 聚合酶Ⅱ启动子转录、信号转                         MAPK 信号通路在卵泡生长、发育、成熟过程中有重要
        导、氧化还原过程、炎症反应、促进细胞增殖、凋亡过程                          的调节作用 。Ras信号通路参与卵巢颗粒细胞的正常
                                                                      [29]
        等。其中，凋亡过程与卵巢早衰的发生发展密切相关，                           生长和增殖过程，间接影响卵母细胞的成熟，当通路中
                                                                                                        [30]
        当卵母细胞 DNA 受到损伤时，下游信号分子促凋亡基                         任一环节发生异常时，可以导致恶性肿瘤的发生 。
        因被激活，可诱发细胞凋亡级联反应，直接或间接使卵                           TP53信号通路也是卵巢早衰发生发展的重要通路之一，
                      [19]
        巢储备功能下降 。氧化还原过程也在卵巢早衰的发                            TP53的一个同系物TAp63是DNA损伤凋亡通路的关键
        生发展中发挥了重要的作用，某些化疗药物可以使活性                           调控因子，当细胞 DNA 受损时，TAp63 与磷酸化的非受
        氧增加，可能是由PI3K/AKT等信号通路介导产生，活性                       体酪氨酸激酶 c-Abl 相互作用，激活下游信号分子促凋
        氧不仅可通过激活卵泡凋亡信号、上调凋亡蛋白和下调                           亡基因，诱发细胞凋亡级联反应，直接或间接使卵巢储
        抑凋亡蛋白表达、破坏细胞微管结构和染色体排列来降                           备功能下降 。以上结果提示，菟丝子-枸杞子药对可能
                                                                     [31]
        低卵母细胞的质量，加速卵母细胞老化，还可以对线粒                           通过调节上述代谢通路进而改善卵泡的生长发育、颗粒
        体脂质、脱氧核糖核酸和蛋白质造成氧化损伤，当线粒                           细胞的增殖分化和卵母细胞的生长过程，发挥治疗卵巢
        体受损时，可以触发线粒体自噬途径，受损的线粒体向                           早衰的作用。


        中国药房    2020年第31卷第18期                                            China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 18  ·2207  ·
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