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层面疾病进展的离散事件模型、基于生存分析模拟群体                           出现了明显的偏差，在后续的周期中误差依然存在，多周
        层面疾病进展的分区生存模型以及模拟传染病传播的                            期下f（x）的曲线与矩形相差的面积即为Markov模型离散
                                                                                                   [3]
                    [1]
        动态传染模型 。其中，Markov模型因其能模拟复杂慢                        化过程中产生的误差，其误差的方向如表1所示 。
        性疾病（如癌症、慢性肾病、糖尿病等）的多阶段多状态                                   1.0
        进程，得到了学界的认可。该模型在 20 世纪 80 年代就                               0.8
                                                                   ％
        已应用于药物经济学评价中，现已成为复杂慢性病药物                                    0.6
        经济学研究建模最常用的方法之一。Markov 模型的基                                患病人数比例，
        本组成包括 Markov 健康状态、循环周期、转移概率、健                               0.4
        康产出及成本，其基本原理是将疾病发生发展的进程划                                    0.2
        分为多个互斥的 Markov 健康状态，每个循环周期内各                                0
        状态间按照转移概率相互转移，当绝大多数研究对象死                                      0  t  2t  3t  4t  5t  6t  7t  8t  9t  10t
                                                                                    时间
        亡或完成预设循环次数时模型停止运行，从而得出不同
                                                                    图1 状态转移发生在周期开始时的误差
                                    [1]
        健康状态对应的健康产出和成本 。
                                                           Fig 1 Errors when transitions between states occur at
            Markov 模型本质上是将连续的复杂的疾病进程离
                                                                  the beginning of a cycle
        散化，从而实现对慢性疾病进程的模拟，然而这一离散
                                                                   1.0
        化的过程也同时造成了健康产出和成本计算的误差。
        周期内校正（Within-cycle correction）可用于校正该误                      ％  0.8
        差，且已被广泛应用于国外相关研究中 ，但在国内相关                                  0.6
                                         [2]
        文献中尚未见明确提及。本研究对Markov模型中健康                                 患病人数比例，  0.4
        产出和成本误差的产生和校正方法进行介绍和分析，并
                                                                   0.2
        给出误差校正方法在 Excel 软件和 TreeAge 软件中的具
        体实现方法，旨在为减少Markov模型的误差提供参考。                                 0
                                                                      0  t  2t  3t  4t  5t  6t  7t  8t  9t  10t
        1 Markov模型周期内误差产生原理                                                         时间
            慢性疾病的进程是连续的，即每时每刻都有可能发                                图2   状态转移发生在周期结束时的误差
        生不同状态间的转移。以标准“健康-患病-死亡”三状态                         Fig 2 Errors when transitions between states occur at
        的 Markov 模型为例，患者由健康人群按照患病概率转                              the end of a cycle
        移而来，同时患者还会按照死亡概率转移至死亡状态。                                    表1   Markov模型离散化误差方向
        随着疾病的进展，患者人数将会先增加后减少。若患病                           Tab 1 Errors direction of Markov model discretiza-
        概率和死亡概率均已知，则可列出微分方程求解当前患                                   tion
        者数量占总人数的比例关于时间（x）的函数f（x），该函数                                                   误差方向
                                                           状态转移发生时间
        以时间为横坐标、患病人数比例为纵坐标，其曲线下面                                                 单调递增             单调递减
        积即为患者在该状态下的平均存活时长。这一连续时                            周期开始时                  高估               低估
                                                           周期结束时                  低估               高估
        间 连 续 状 态 的 建 模 方 法 即 为 随 机 微 分 方 程 模 型
       （SDE）。SDE 的优势在于其是“金标准”，结果最为准                        2 常见的周期内校正方法
        确，但是其易用性较差，难于解释，不够直观 。                                 目前，国际上已有多种成熟的周期内校正方法，包
                                             [3]
            Markov 模型将时间划分为多个周期（t），假定患者                    括半周期法（Half-cycle correction）、梯形法（Trapezoidal
        人数在周期内保持不变，下一周期的人数取决于上一周                           rule）、Simpson’s 1/3 法（Simpson’s 1/3 rule）、Simpson’s
        期所有状态的人数与对应的转移概率。以图1为例，第                           3/8 法（Simpson’s 3/8 rule）、寿命表法（Life table meth-
        1 周期开始时所有研究对象均处于健康状态，到第 1 周                        od），并已有广泛应用       [4-6] 。
        期结束时，部分研究对象患病进入疾病状态，则第1周期                          2.1 半周期法
        的期初患病人数为 0，第 1 周期的期末患病人数为 f（t）。                        半周期法是目前最常用的周期内校正方法，国际药
        SDE 计算第 10 周期平均存活时长的方法是以积分求                        物经济学与结果研究学会医学决策制定学会下属的建
        出 f（0）与f（10t）围成的曲线的面积；而Markov模型计算                  模研究规范工作组（ISPOR-SMDM Modeling Good Re-
        第1周期平均存活时长时，若设定状态转移发生在周期                           search Practices Task Force）建议使用半周期法校正Mar-
                                                                                   [7]
        结束时，则如图 1 所示按照期初值 f（0）作为第 1 周期下                    kov 模型的临床产出和成本 。半周期法假设状态的转
                                                                                                  [8]
        的患病人数，以 f（0）为矩形的长、周期长度为矩形的宽                        变发生在每一循环周期的中点（如图3所示） 。在计算
        计算矩形的面积；若设定状态转移发生在周期开始时，                           累计结果时，通过增加第1周期一半的结果并减去最后
        则如图 2 所示按照期末值 f（t）作为第 1 周期下的患病人                    1周期一半的结果，即可得出校正后的累计结果。例如，
        数，以f（t）为矩形的长、周期长度为矩形的宽计算矩形的                        未校正的总质量调整生命年（QALYs）为9.90年，其中第
        面积。由图1、图2可以看出，Markov模型在第1周期即                       1周期和最后1周期中的QALYs分别为1和0.32年。半


        中国药房    2020年第31卷第8期                                              China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 8  ·981  ·
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