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合查询2014 年 1 月－2020 年 1 月期间发表的相关文献。 达 。PD-1 的抑制功能由蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2 介
结果，共检索到相关文献3 658 篇，其中有效文献 66 篇。 导，PD-1 与其配体 PD-L1 结合后会使 T 细胞抗原受体
现对免疫检查点抑制剂及其联用的情况进行归纳总结， （T cell receptor，TCR）下游的信号分子去磷酸化，从而抑

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以期为其在癌症治疗中的应用及后续深入研究提供 制T细胞生长分化 。
参考。 目前 FDA 批准的 PD-1 抑制剂有帕博利珠单抗
1 免疫检查点及其抑制剂 （Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）；PD-L1抑
免疫检查点包括刺激性检查点和抑制性检查点。 制剂有阿特珠单抗（Atezolizumab）、阿维单抗（Avelum-
与促进机体免疫反应的刺激性检查点不同，抑制性检查 ab）、德瓦鲁单抗（Durvalumab）以及Cemiplimab。其中，
点是防止人体过激免疫反应的保护性位点，可降低自身 帕博利珠单抗在临床试验中已表现出良好的疗效及安
免疫反应，故常被肿瘤细胞利用而发生免疫逃逸。免疫 全性，如在非小细胞肺癌的临床试验中，1 200余例无法
检查点抑制剂则可通过阻断抑制性检查点与相关配体 手术的晚期肺癌患者分为2组，分别接受帕博利珠单抗
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间的相互作用，调节机体免疫细胞活性以实现抗肿瘤效 单药治疗和以铂为基础的化疗 。结果表明，不论患者
果，故也可称为免疫检查点的抗体 [2-4] 。目前，较为热门 PD-L1 表达水平如何，与传统化疗比较，帕博利珠单抗
的免疫检查点抑制剂有CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1 单用疗法均能显著延长患者的总生存期，并且不良事件
抗体、TIM-3抗体、LAG-3抗体等。 较少。此外，FDA 还先后批准了 PD-1/PD-L1 抗体用于
1.1 CTLA-4及其抑制剂 治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈部
CTLA-4，亦被称为 CD152，是 T 细胞的受体之一。 鳞状细胞癌等疾病。
T 细胞被活化的必要条件之一是抗原呈递细胞上的 B7 随着自主研发能力的提升，我国在 PD-1 及 PD-L1
复合体与 T 细胞上的 CD28 受体结合；CTLA-4 相较 抑制剂的研制中也有了明显的成果，如 PD-1 抗体特瑞
CD28 对 B7 复合物具有更高的亲和力，能竞争性阻止 普利单抗（Toripalimab）、信迪利单抗（Sintilimab）及卡瑞

CD28 与 B7 结合，从而抑制 T 细胞活化 [5-6] 。基于此，针 利珠单抗（Camrelizumab）已于近年先后获得国家药品
对 CTLA-4的抑制剂在临床上的应用已经使部分癌症患 监督管理局（NMPA）批准上市，分别用于治疗黑色素瘤
者产生了持久的肿瘤消退反应，目前已被广泛应用于临 和霍奇金淋巴瘤。
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床 。 综上所述，相较于 CTLA-4 抗体，PD-1/PD-L1 抗体
伊匹单抗（Ipilimumab）是一种可拮抗 CTLA-4 的完 适应证较多，在临床上得到了更为广泛的应用。
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全人源化的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体 ，也是第 1.3 TIM-3及其抑制剂
一个被 FDA 批准的免疫检查点抑制剂。Ito A 等 对反 与PD-1、CTLA-4相似，TIM-3作为抑制性免疫检查
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复治疗失败、不能进行手术切除的进展期（Ⅲ期或Ⅳ期） 点，一旦与肿瘤细胞上相应配体结合就会使 T 细胞死
黑色素瘤患者做了伊匹单抗和 gp 肽 100 疫苗给药的对 亡，下调机体免疫反应。TIM-3 分布广泛，在 T 细胞、调
照试验，结果显示，伊匹单抗可有效提高患者的总体生 节性 T 细胞、先天免疫细胞（DC 细胞、NK 细胞、单核细
存率。尽管此研究中，患者的中位生存期仅提高了几个 胞）表面均有表达。TIM-3的配体有半乳糖凝集素9、高
月，但治疗开始后伊匹单抗组的标志性生存率均较高， 迁移率族蛋白1及癌胚抗原相关细胞黏附分子1 [15-17] 。
如在第一阶段Ⅲ研究中，18％的患者在2年后存活，而接 目前，进入临床试验的 TIM-3 抑制剂有 MBG453、
受 gp100 疫苗对照治疗的患者仅有 5％存活。由此可 TSR-022、LY3321367、Sym023、BGB-A425、INCAGN-
知，伊匹单抗治疗在临床试验中具有良好的应用效果。 02390 等 。以 INCAGN02390 为例，相关研究表明，其
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据笔者调查，至今为止 CTLA-4 抗体仅有伊匹单抗 与 TIM-3 高度亲和，不仅能阻止 TIM-3 接近 CC′-FG 结
被 FDA 批准用于治疗黑色素瘤；另一种 IgG2 同型 CT- 合槽，并能阻断 TIM-3 与磷脂酰丝氨酸的结合，还能引
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LA-4 抗体 Tremelimumab 在黑色素瘤、间皮瘤试验中表 起受体快速内化，避免与其他配体相互作用 。
现不佳，目前尚未获批 [10-11] 。 1.4 LAG-3及其抑制剂
1.2 PD-1/PD-L1及其抑制剂 LAG-3 是一种表达于活化 T 细胞、NK 细胞、B 细胞
PD-1 是一种Ⅰ型跨膜蛋白，表达于 T 细胞、B 细胞 和浆细胞样树突状细胞上的免疫检查点分子 [20-21] 。
和 NK 细胞、调节性 T 细胞表面，其配体 PD-L1 属于 B7 Wang J等 研究表明，FGL1是LAG-3的配体，在癌症模
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家族，在内皮细胞、表皮细胞等多种细胞表面均有表 型小鼠中，阻断 FGL1 或 LAG-3 均可增强 T 细胞活性并

中国药房 2020年第31卷第7期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 ·891 ·