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PD-1协同作用，不但能抑制Tc细胞的增殖，还能增强调                        2.3 其他联用
        节性 T 细胞活性，从而进一步抑制免疫应答，故阻断                              2017年欧洲肿瘤学学会年会披露的数据显示，PD-1
        LAG-3对解除PD-1抗体耐受至关重要。比如在肾细胞                        抑制剂帕博利珠单抗与 IDO 抑制剂 Epacadostat 的联用

        癌中，研究人员发现 PD-1 和 LAG-3 检查点受体能对 T                   在晚期黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出良好的效
                                                                               [63]
        细胞产生抑制作用；同时抑制 PD-1 和 LAG-3 可以刺激                    果，客观缓解率为56％ 。遗憾的是，与PD-1抑制剂单
                                           [52]
        干扰素-γ的释放，进而促进机体免疫反应 。另有研究                          用疗法比较，该联合疗法错过了其在整体人群中改善无
        表明，在抗原刺激较弱的条件下，阻断 LAG-3 或双重                        进展存活的第一个主要终点，于2018年4月终止试验 。
                                                                                                        [64]
                                                                                        [65]
        阻断 LAG-3 和 PD-1 可显著激活并增强抗肿瘤免疫应                     但最近一项新的Ⅰ/Ⅱ期临床试验 已经开始，该临床试
        答 。此外，2018年美国临床肿瘤学会公布的 LAG-3抑                      验将研究三重靶向 LAG-3、PD-1 和 CTLA-4 的有效性，
          [53]
        制剂 BMS- 986016 和纳武利尤单抗联合治疗晚期黑色                     这有望引导癌症治疗多重靶向策略的发展。
        素瘤的临床数据显示，两者联用能有效克服 PD-1 单药                            此外，近日发现的免疫疗法靶点 Siglec-15 是 Siglec
        治疗的耐药性 。另一项 LAG-3 抗体 REGN3767 与                    基因家族成员之一，具有特征性唾液酸结合免疫球蛋白
                     [54]
        PD-1抗体Cemiplimab联用治疗多种晚期癌症的研究也                     型凝集素结构。相关研究发现，对 PD-1/PD-L1 抗体不
                                                                                                    [66]
        正在Ⅰ期临床试验阶段 ，但研究数据尚未公布。                             响应的肿瘤中，Siglec-15是其主要免疫抑制因子 ，即该
                            [55]
        2.1.3 PD-1 抑制剂与 TIM-3 抑制剂联用          一项针对非         靶点在功能上很可能与 PD-1 互补。因此，PD-1/PD-L1
        小细胞肺癌的研究结果显示，PD-1抑制剂改善不同时期                         抗体与 Siglec-15 抗体联用也可能成为今后的研究方向
        的肿瘤细胞微环境后，TIM-3在对PD-1抗体产生耐药性                       之一。
        的动物中出现高表达；而当TIM-3抑制剂与PD-1抑制剂                       3 结语
        联用时可抑制机体对 PD-1 抑制剂产生的耐药性 。此                            近年来，随着肿瘤免疫研究的迅猛发展，免疫检查
                                                  [56]
        外，在乙型肝炎（HBV）相关的一项肝癌研究中显示，阻断                        点抑制剂 CTLA-4 抗体及 PD-1/PD-L1 抗体等抑制剂在
        TIM-3和/或PD-1可以逆转HBV相关性肝癌肿瘤浸润淋                      多种癌症中均得到了成功应用，如黑色素瘤、非小细胞
                      [57]
        巴细胞功能障碍 。                                          肺癌、晚期宫颈癌、肝细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、膀胱癌
        2.2  与CTLA-4抑制剂的联用                                 等。免疫疗法已然成为晚期癌症患者的主要治疗选择
            CTLA-4 抑制剂除了与 PD-1 抑制剂联用效果良好                   之一。其中，具有精准性、多通路靶向的免疫检查点抑
        外，尚有多种其他联用具有良好的临床应用效果。                             制剂联合疗法则在克服耐药性、增强免疫细胞对肿瘤细
        2.2.1 CTLA-4 抑制剂与 LAG-3 抑制剂联用            CTLA-4    胞的特异性识别与杀伤方面独具优势。如PD-1抑制剂
        和LAG-3均能抑制TCR信号通路，抑制细胞周期进程，                        纳武利尤单抗与 CTLA-4 抑制剂伊匹单抗联用，可延长
        触发调节性T细胞的免疫抑制功能，并可通过共抑制信                           肺癌患者的无进展生存期，具有很好的互补性；纳武利
        号通路诱导机体产生免疫耐受 。如研究发现，乳腺癌                           尤单抗与 LAG-3 抑制剂 BMS-986016 联用治疗晚期黑
                                  [58]
        细胞在进行PD-1/PD-L1阻断后，上调了辅助性T细胞中                      色素瘤，能有效克服PD-1单药疗法的耐药性；PD-1抑制
        CTLA-4 和 LAG-3 免疫检查点的表达，提示共阻断 CT-                  剂与TIM-3抑制剂联用治疗非小细胞肺癌，则可抑制机
        LA-4 和 LAG-3 可能为 PD-1/PD-L1 抑制剂耐受的患者               体对 PD-1 抑制剂产生的耐药性。CTLA-4 抑制剂与
                            [59]
        提供新的治疗方案选择 。另外有研究发现，伊匹单抗                           LAG-3抑制剂联用，可通过共抑制信号通路诱导机体产
        治疗会引起转移性黑色素瘤患者中 LAG-3 表达水平上                        生免疫耐受；与 IDO 抑制剂联用，能有效减小黑色素瘤
        调 ；而在急性移植物抗宿主病（GVHD）患者中，使用四                        小鼠的肿瘤体积，延长其生存期等。此外，兼具了较好
          [60]
        价 CTLA-4 免疫球蛋白融合蛋白和 LAG-3 免疫球蛋白                    的靶向性、可通过双通路或双靶点阻断进而有效发挥协

        融合蛋白可以协同抑制 T 细胞反应，预防急性 GVHD，                       同作用的双功能抗体的出现，更给予了肿瘤治疗新的启
                  [61]
        降低死亡率 。                                            示，或将成为人类攻克癌症的关键治疗策略之一。
        2.2.2 CTLA-4 抑制剂与 IDO 抑制剂联用           Holmgaard    参考文献
             [62]
        RB等 发现使用CTLA-4抑制剂之后，肿瘤细胞能够通                        [ 1 ]  RIHOVA B，STASTNY M. History of immuno-therapy-
        过 IDO 来逃避免疫系统监视；当 CTLA-4 抑制剂与 IDO                       from coleytoxins to check-points of the immune reaction
        抑制剂联用时，则能有效减小黑色素瘤模型小鼠的肿瘤                                [J]. Klin Onkol，2015.DOI：10.14735/amko20154S8.
        体积，延长其生存期。                                         [ 2 ]  POSTOW MA，CALLAHAN MKWOLCHOK JD. Im-


        中国药房    2020年第31卷第7期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7  ·893  ·
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