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减缓肿瘤生长。相关研究显示，在多种癌症中，肿瘤浸                            能通过抑制 T 细胞分化和活化，诱导上皮-间质转化，诱
        润淋巴细胞常表达LAG-3从而抑制免疫应答、促进癌细                          导纤维化和血管生成，从而促进肿瘤发育                  [38-40] 。虽然相
        胞扩散；而阻断 LAG-3 则可以解除上述抑制作用，恢复                        关研究表明，同时给予 PD-L1 抗体和阻断 TGF-β可通过

        细胞毒性 T 细胞（Cytotoxic T cell，Tc）活性，减少调节性              促进活化的 T 细胞浸润肿瘤而触发有效应答 ，但由于
                                                                                                   [41]
        T细胞数量，提高免疫应答的敏感度               [23-24] 。            TGF-β受体分布广泛，TGF-β拮抗药靶向性不佳，因而无
            基于LAG-3在基础研究中取得的进展，其抑制剂在                        法有效阻断调节性 T 细胞的自分泌信号 。此外，
                                                                                                  [37]
        临床中的应用也得到了广泛关注。由于早期研究中                              TGF-β拮抗药较大的心脏毒性也使其不能取得预期效
        LAG-3抗体的作用机制不明，研究者大多未关注到其主                          果 [41-42] 。
        要配体 FGL1 的存在，故早期研发的抗体多靶向第二类                         2 免疫检查点抑制剂的联用及临床效果
        主要组织相容性复合体 ，而可能不会阻断 LAG-3 和                             相较前几代免疫疗法，第四代免疫检查点抑制剂的
                              [22]
        FGL1 的结合（即不能完全封闭 LAG-3 通路），推测这也                     精准性、适应性得到了广泛认可；但在免疫检查点抑制
        可能是截至目前 LAG-3 抑制剂单用临床数据不佳的主                         剂的临床应用中，仍有很多癌症患者会对该疗法产生抗
        要原因之一。相关研究表明，目前针对LAG-3的研究以                          性或复发 。解决这个问题的策略之一是使用联合疗
                                                                    [43]
        联用为主，如以百时美施贵宝公司研发的Relatlimab，截                      法靶向不同的免疫检查点蛋白，此策略不仅可解决肿瘤
        至2020年1月，共有14项临床试验正在进行，其中13项                        细胞表面缺少特异性抗原、肿瘤组织中浸润的T细胞数
                                         [25]
        联合纳武利尤单抗，1项联合伊匹单抗 。                                 量减少、T细胞耗竭、抗体本身被巨噬细胞吞噬等原因造
        1.5  其他免疫检查点及其抑制剂                                   成的耐药性问题，还能充分发挥免疫检查点抑制剂在杀
            其他免疫检查点还包括 IDO、VISTA、TIGIT、B7/                  灭肿瘤细胞的互补作用           [43-44] ，进而突破应答率不足的瓶
        H3、BTLA等 。IDO是人体色氨酸代谢的限速酶，能够                        颈。目前的主要联用策略如下：
                   [26]
        控制代谢肿瘤微环境中的色氨酸含量；色氨酸代谢完则                            2.1  与PD-1抑制剂的联用
        会抑制 T 细胞的免疫调节作用；在肿瘤细胞（如黑色素                              相关研究表明，与单独表达 PD-1 的 T 细胞相比，共
        瘤、胰腺癌、胃癌等多种细胞）中通常都会过表达 IDO，                         同表达PD-1和LAG-3、TIM-3等其他抑制分子的T细胞

        诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而发生免疫逃                            活性更低    [45-46] ，故联合阻断比单独阻断任一检查点更能
        逸 [27-29] 。目前进入临床试验阶段的 IDO 抑制剂有 BMS-                有效抑制肿瘤生长。
                                              [30]
        986205、Epacadostat、Indoximod、KHK2455等 。             2.1.1  PD-1 抑制剂与 CTLA-4 抑制剂联用            相关研
            VISTA主要表达于髓系和粒系细胞，在小鼠和人体                        究表明，CTLA-4 主要在淋巴结中的免疫循环早期阶段
        T细胞中仅有少量的表达，相关研究发现，VISTA在浸润                         抑制T细胞，而PD-1主要抑制后期外周组织或肿瘤部位
        到胰腺癌的巨噬细胞表面过表达，提示其可能为治疗靶                            的Tc细胞和NK细胞的激活，并诱导调节性T细胞分化，
          [31]
        点 。同时，另有研究表明，VISTA 抑制剂单克隆抗体                         二者抗体的联用具有很好的互补性               [47-48] 。
        13F3 与癌症疫苗联用时可抑制肿瘤生长 。针对晚期                              有临床前试验表明，联合阻断PD-1和CTLA-4比单
                                            [32]
        癌症，VISTA抑制剂JNJ-61610588的Ⅰ期临床试验结果                    独阻断任一通路的抗肿瘤效果更明显 。同样，临床研
                                                                                             [49]
                               [33]
        显示，其具有良好的安全性 。                                      究也证实了PD-1和CTLA-4抑制剂联用的优越性，其通
            此外，新兴的免疫检查点抑制剂还有双特异性抗                           过对比纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗晚期肾细胞
                                          [34]
        体，其又被称为双功能抗体或双价抗体 。双特异性抗                            癌与舒尼替尼单药治疗的效果 。结果显示，联用组在
                                                                                       [50]
        体可进行双通路的双靶点阻断，进而有效发挥协同作用                            客观应答率、完全缓解率、肿瘤病灶消失的患者比例方
        对抗单一抗体耐药性；也可分别结合同一通路中T细胞                            面都具有优势。另有研究显示，PD-1 抑制剂与 CTLA-4

        表面分子和癌细胞表面抗原，引导T细胞直接杀伤肿瘤                            抑制剂联用相较化疗能更有效地延长肺癌患者的无进
                                                                     [51]
        细胞   [35-36] 。如 Y-traps 有 2 种亚型（anti-CTLA4-TGFβRⅡ   展生存期 。该研究将 2 877 例患者分为纳武利尤单
        和 anti-PDL1-TGFβRⅡ），其中 anti-CTLA4-TGFβRⅡ可           抗+伊匹单抗组、纳武利尤单抗组、化疗组。结果表明，
        同时拮抗 CTLA-4 与乙型转化生长因子β（TGF-β）；an-                   纳武利尤单抗+伊匹单抗组、化疗组患者的 1 年无进展
        ti-PDL1-TGF β R Ⅱ 则 可 同 时 阻 断 PD-L1 与 TGF-β 。       生存率分别为42.6％、13.2％，无进展生存期分别为7.2、
                                                     [37]
        TGF-β是一种多功能蛋白，具有控制多种细胞的生长、分                         5.5个月，客观缓解率分别为45.3％、26.9％。
        化、细胞凋亡及免疫调节等功能；在晚期肿瘤中，TGF-β                         2.1.2 PD-1 抑制剂与 LAG-3 抑制剂联用            LAG-3 与


        ·892  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7                                   中国药房    2020年第31卷第7期
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