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肿瘤免疫检查点抑制剂及其联合疗法的研究进展 Δ

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周姚邑 ，赵新新 ，陈沅沅 ，陈焱飞 ，王雪绒 ，赵轩朗 ，管 政 ，高建莉（1.江西科技师范大学药学院，南昌
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330013；2.浙江中医药大学中医药科学院，杭州 310053）
中图分类号 R979.1；R979.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）07-0890-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.07.24
摘 要 目的：了解免疫检查点抑制剂及其联合疗法的研究进展，为免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的应用提供参考。方法：以
“免疫疗法”“免疫检查点抑制剂”“联用”“Immunotherapy”“Immune checkpoint inhibitor”“Combined application”等关键词，在中国
知网、万方数据库、维普网、PubMed、Web of Science等数据库中组合查询2014年1月－2020年1月发表的相关文献，对免疫检查
点抑制剂及其联用情况进行归纳总结。结果与结论：共检索到相关文献3 658篇，其中有效文献66篇。目前常用的免疫检查点抑
制剂有 CTLA-4 抗体（如伊匹单抗）、PD-1/PD-L1 抗体（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗、阿维单抗）、TIM-3 抗体[如
MBG453、TSR-022、LY3321367（暂处于临床试验阶段）]、LAG-3抗体（如Relatlimab）、其他抗体（如双特异性抗体Y-traps）。其联合
疗法主要有PD-1抑制剂与其他抑制剂联用，如与CTLA-4抑制剂联用（如纳武利尤单抗和伊匹单抗联用），可延长肺癌患者的无进
展生存期，具有很好的互补性；与LAG-3抑制剂联用（如BMS-986016和纳武利尤单抗联用）治疗晚期黑色素瘤，能有效克服PD-1
单用疗法的耐药性；与 TIM-3 抑制剂联用治疗非小细胞肺癌，可抑制机体对 PD-1 抑制剂产生耐药性。还有 CTLA-4 抑制剂与
LAG-3抑制剂联用，可通过共抑制信号通路诱导机体产生免疫耐受；与IDO抑制剂联用，能有效减小黑色素瘤小鼠的肿瘤体积、延
长其生存期。免疫检查点抑制剂可促进机体的抗肿瘤免疫，其中双特异性抗体可进行双通路的双靶点阻断，进而有效发挥协同作
用对抗单一抗体的耐药性；也可分别结合同一通路中T细胞表面分子和癌细胞表面抗原，引导T细胞直接杀伤肿瘤细胞。免疫检
查点抑制剂在克服耐药性、增强免疫细胞对肿瘤细胞的特异性识别方面具有良好的效果。
关键词 免疫疗法；免疫检查点；免疫检查点抑制剂；联合疗法；双功能融合蛋白；双特异性抗体

肿瘤免疫疗法是一类通过激活患者自身的免疫系
统来治疗癌症的方法，是继手术、放疗、化疗之后抗肿瘤
治疗的第四大领域。肿瘤免疫疗法发展迅速，第一代为
缺乏靶向性的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、细
胞因子激活的杀伤细胞（CIK细胞）治疗；第二代为通过
同时输入树突状细胞（DC细胞）赋予CIK细胞一定靶向
性的 DC-CIK 治疗；第三代为利用基因编辑给 T 细胞加
入能识别肿瘤细胞并激活 T 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合
抗体（CAR）；随着免疫治疗精准性的提高，第四代免疫
检查点抑制剂和肿瘤疫苗技术应运而生，美国食品药品
监督管理局（FDA）批准免疫检查点抑制剂可应用于各 注：Melanoma.黑色素瘤；NSCLC.非小细胞型肺癌；HNC.头颈癌；
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适应证的时间轴 详见图 1。2011 年，美国 FDA 批准首 HL.霍奇金淋巴瘤；RCC.肾细胞癌；Urothelial.膀胱尿路上皮癌；MSI-h.
个免疫检查点抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤；2018 年， 微卫星高度不稳定性癌症；GEJ.食管胃交界部癌；CC.晚期宫颈癌；
美国德克萨斯大学免疫学家詹姆斯·艾利森和日本京都 PMBL.难治性原发性纵隔型大 B 细胞淋巴瘤；HCC.肝细胞癌；CSCC.
大学教授本庶佑因免疫检查点抑制剂的相关研究而获 皮肤鳞状细胞癌；MCC.默克尔细胞癌；SCLC.小细胞肺癌；Bladder.膀
胱癌；ESCC.食管鳞状细胞癌
得诺贝尔医学奖。至此，免疫检查点抑制剂的相关研究
图 1 美国 FDA 批准免疫检查点抑制剂可应用于各适
也到达了一个新的高度。
应证的时间轴
Δ 基金项目：国家建设高水平大学公派留学项目（No.20140833-
0157） 基于此，笔者以“免疫疗法”“免疫检查点抑制剂”
＊本科生。研究方向：肿瘤免疫。电话：0791-83802393。E-mail： “联用”“Immunotherapy”“Immune checkpoint inhibitor”
841886387@qq.com
“Combined application”等为关键词，在中国知网、万方
#通信作者：讲师，博士。研究方向：化学与药学生物学。电话：
0791-83802393。E-mail：z_guan@126.com 数据库、维普网、PubMed、Web of Science 等数据库中组

·890 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 7 中国药房 2020年第31卷第7期