Page 136 - 2020年1月第31卷第2期
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估 他 汀 类 药 物 用 于 心 脏 保 护 的 研 究 仍 在 进 行 中             制订治疗方案，主要治疗药物包括 ACEI/ARB 类和β受
        （NCT01988571） 。综合上述研究可知，β受体阻滞剂                      体阻滞剂 。有研究指出，由蒽环类药物引起亚临床心
                                                                    [33]
                      [41]
        用作心脏保护剂的证据仍存有争议。                                    血管症状或肌钙蛋白水平升高者，亦可使用 ACEI 类 。
                                                                                                         [6]
            虽然上述系统评价证实了右雷佐生的心脏保护作                           目前，抗肿瘤药物致心脏毒性的前瞻性治疗研究较少，
        用，但其临床应用仍有一定的条件限制。除 CCS 指南                          且大多样本量较小。两项前瞻性、样本量大于 100 例的
        外，ASCO、ESC 指南均推荐右雷佐生作为心脏保护剂，                        研究结果显示，一旦提示LVEF损害（两项研究分别定义
                                                                                [46]
        但均不推荐其常规预防使用，需蒽环类药物达到一定的                            为LVEF绝对值≤45％ 、LVEF降低＞10％且绝对值＜
                                                                [15]
        累积剂量方可使用         [9，32] 。我国《蒽环类药物心脏毒性防              50％ ），应立即使用 ACEI（依那普利）和β受体阻滞剂
        治指南（2013年版）》建议首次使用蒽环类药物前就应使                        （卡维地洛），以有助于减缓 LVEF 的降低并降低进一步
        用右雷佐生以预防心脏毒性 ，但缺乏循证证据支持。                            发展为临床HF和相关心脏不良事件的风险。
                                 [12]
        目前，欧洲、美国和我国右雷佐生的药品说明书均标注                                曲妥珠单抗致LVD的治疗缺乏循证依据 。与蒽环
                                                                                                  [2]
        其适应证为晚期或转移性乳腺癌，既往使用多柔比星的                            类药物不同，曲妥珠单抗致 LVD 通常为可逆性的，故
                                                                      [6]
        累积剂量超过 300 mg/m 者方可使用；ASCO 指南推荐                     ESMO 指南 主要推荐采用观察、停药、继续用药等策
                              2
                                                     [32]
                                           2
        既往使用多柔比星累积剂量≥250 mg/m 者方可使用 ，                       略：1）若出现无症状且LVEF绝对值≥40％，可继续用药
        略有降低。限制右雷佐生应用的原因包括：①现有支持                            并观察。2）若 LVEF 降低＞10％，应暂停用药，3 周后重
        右雷佐生有效性系统评价中的 RCT 所纳入的人群主要                          新评估，若心功能恢复正常可继续用药，反之则应继续
        为使用高累积剂量蒽环类药物的晚期或转移性乳腺癌                             停药；但若出现症状性 LVD 或 HF 且伴 LVEF＜40％，可
                                                                                            [6]
        患者 ；②有研究显示，右雷佐生可影响蒽环类药物的                            考虑使用ACEI联合β受体阻滞剂治疗 。目前仅有的小
             [42]
        抗肿瘤效果并增加肿瘤二次发生的风险 ；③右雷佐生                            样本回顾性研究显示，ACEI/ARB联合β受体阻滞剂可逆
                                           [3]
                                                                                  [47]
                                    [3]
        可加重化疗药物引起的骨髓抑制 。                                    转曲妥珠单抗所致的LVD 。
        2.2.2  曲妥珠单抗的心脏保护剂及证据                 ESC 指南推       2.4  抗肿瘤治疗完成后的心脏毒性监测和评估
        荐曲妥珠单抗的心脏保护剂为ACEI/ARB、β受体阻滞剂                            在完成蒽环类、曲妥珠单抗等药物抗肿瘤治疗后，
                    [9]
        或他汀类药物 ，主要基于观察性研究，证据级别较低。                           仍需监测心脏毒性并进行评估。ASCO指南推荐，若患
            2016 年的两项单中心 RCT[MANTICORE 101 试验               者抗肿瘤治疗期间出现LVD的症状及体征，治疗后应监
        （99 例） 和荷兰研究（210 例） ]分别以比索洛尔、培哚                     测心肌标志物水平并行超声心动图检查等；对于无症状
                                  [44]
               [43]
        普利或坎地沙坦预防早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗                             的 LVD 高风险患者，抗肿瘤治疗结束后 6～12 个月内，
        所导致的心脏毒性。结果显示，与安慰剂相比，上述药                            应行超声心电图检查 。在完成蒽环类药物和曲妥珠
                                                                               [32]
        物均未能改善患者的 LVEF 降低。然而，2019 年的 1 项                    单抗治疗后的12个月内应进行随访评估，主要是基于相
        多中心RCT纳入了469例早期乳腺癌患者，所有患者均                          关研究显示蒽环类药物的心脏毒性主要发生于用药1年
                                                              [15]
        接受了为期1年的曲妥珠单抗治疗，并根据所用心脏保                            内 ，曲妥珠单抗多发生于治疗期间（1年），且曲妥珠单
                                                                              [25]
        护剂的不同，分为赖诺普利、卡维地洛、安慰剂组。结果                           抗无迟发性心脏毒性 。
        显示，与安慰剂组相比，赖诺普利、卡维地洛组患者更有                           3 结语
        可能获益，但差异无统计学意义（P＞0.05）；亚组分析结                            抗肿瘤药物致心脏毒性主要以 LVD 和 HF 为主，药
        果显示，之前接受过蒽环类药物治疗的患者，曲妥珠单                            物以蒽环类、曲妥珠单抗为代表，血管生长抑制剂等所
        抗治疗期间预防性应用赖诺普利[风险比（HR）＝0.53，                        致的 LVD 亦不容忽视。现有指南的药物预防和治疗策
        95％CI（0.30，0.94）]、卡维地洛[HR＝0.49，95％CI（0.27，          略主要针对蒽环类药物和曲妥珠单抗，且临床研究也主
        0.89）]均可降低LVEF下降的风险，同时还可降低心脏毒                       要基于上述药物展开         [6，9，32-33] 。在抗肿瘤药物致心脏毒性
        性致曲妥珠单抗治疗中断的风险（16.3％vs. 26.3％，P＝                    预防方面，应首先控制高血压等心血管高危因素。对于
        0.011） 。综合上述文献，笔者认为，曲妥珠单抗心脏毒                        使用蒽环类或曲妥珠单抗致 LVD 的高危人群，中、低证
              [45]
        性的药物预防策略并非总是有效的，而对于既往接受过                            据支持使用心脏保护剂（如 ACEI/ARB 联合β受体阻滞
                                                                                          [33]
                                                                                    [9]
        蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的效果可能更佳，未来研                            剂）进行预防     [33，39] ；虽有ESC 、CCS 指南推荐可考虑联
        究可针对这一人群进一步开展。                                      合他汀类药物，但证据不足。右雷佐生仅用于预防高累
        2.3  心脏毒性的治疗                                        积剂量蒽环类药物所致的心脏毒性                [9，32] 。此外，高累积
            CCS指南推荐，蒽环类药物治疗期间或治疗后出现                         剂量蒽环类药物致心脏毒性的预防除使用心脏保护剂
        无症状的 LVEF 降低（LVEF 较基线降低＞10％且 LVEF                   外，还可采用限制累积剂量、使用脂质体剂型、延长滴注
        绝对值＜53％）或临床 HF 者，可参考 HF 标准治疗措施                      时间等综合策略       [9，32] 。在抗肿瘤药物致心脏毒性治疗方


        ·254  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2                                   中国药房    2020年第31卷第2期
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