Page 70 - 《中国药房》2024年24期
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18.50%  and  －3.50%；  the  prediction  success  rates  were  98.45%，  30.05%  and  49.22%.  The  predicted  values  of  tacrolimus
          concentrations  using  JPKD，  SmartDose，  NextDose  were （6.74±3.36）， （6.93±5.02），  9.00（5.80±12.60）  ng/mL，  the  measured
          value was 8.64（7.11，9.77） ng/mL， and the correlation coefficients between the predicted values and the measured value were 0.997
         （P＜0.001）， －0.066 （P＝0.360）， 0.920 （P＜0.001）. The median APEs were 5.54%， 45.91% and 35.56%， and PEs were －4.94%
         （median），  －17.050% （median）  and  36.93% （average  value）；  the  prediction  success  rates  were  97.93%，  32.64%  and  37.31%.
          Univariate  analysis  showed  that  the  dosage，  blood  concentration，  body  weight，  transplantation  time  and  others  were  related  to  the
          prediction  accuracy （P＜0.05）.  CONCLUSIONS  The  good  prediction  rates  of  tacrolimus  dose  and  blood  concentration  in  kidney
          transplant  patients  using  three  personalized  drug  delivery  tools，  from  high  to  low，  are  JPKD，  NextDose，  and  SmartDose，
          suggesting that JPKD can be prioritized in clinical use.
          KEYWORDS     tacrolimus； dose； blood concentration； JPKD； SmartDose； NextDose； after kidney transplantation


              肾移植是终末期肾病的替代疗法，但术后可能发生                          床个体化用药提供参考。
          严重的排斥反应，对患者生命构成严重威胁。免疫抑制                            1 资料与方法
          剂的使用可有效降低患者急性排斥反应的发生率，提高                            1.1 研究对象
                        [1]
          移植肾的存活率 。他克莫司（又名FK506）是目前临床                             回顾性纳入 2021 年 1 月－2023 年 6 月在昆明市某
          常用的免疫抑制剂之一，是肾移植患者术后抗排斥反应                            三级甲等医院住院的肾移植术后服用他克莫司治疗的
          的一线用药 。研究指出，他克莫司主要通过与 FK506                         成年患者的临床资料，收集其年龄、性别、体重、肝肾功
                    [2]
          结合蛋白12（FK506-binding protein-12，FKBP12）特异性          能、血常规数据，统计其他克莫司用量、血药浓度及合并
          结合形成 FK506-FKBP12 复合物，抑制钙调神经磷酸酶                     用药等信息。
          的活性，影响细胞因子的转录和 T 细胞的活化，从而发                              本研究的纳入标准包括：（1）年龄 18～65 岁；（2）接
          挥免疫抑制作用 。但该药存在个体差异大、治疗窗较                            受肾移植术；（3）术后住院期间服用他克莫司，血药浓度
                        [3]
          窄（有效谷浓度为 5～15 ng/mL）、药物相互作用广泛等
                                                              已达稳态，且达稳态后至少监测血药浓度1次；（4）基本
          特点，其微小的剂量变化就可能引发较大的治疗风险，
                                                              情况、实验室指标检测结果、用药情况记录完整。排除标
          因此临床在使用时需开展治疗药物监测（therapeutic
                                                              准包括：（1）同时接受肾脏替代治疗者；（2）未规律服用他
          drug monitoring，TDM），及时调整、优化治疗方案，保证                 克莫司，存在中途换药或经常漏服等情况者；（3）联用五
          患者用药安全、有效 。                                         酯胶囊等会影响他克莫司代谢的药物者。本研究经过该
                           [4]
             《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》提
                                                              院医学伦理委员会审查批准（审查意见号YLS2023-82）。
          出，基于群体药动学（population pharmacokinetic，PPK）           1.2 软件预测
                                                        [4]
          模型给药可进一步提高他克莫司血药浓度的达标率 。
                                                                 （1）JPKD 软件：下载并安装 JPKD 软件（版本号
          为了便于预测他克莫司给药剂量和血药浓度，一些基于                            3.1），选择“他克莫司”，在“Input”栏里依次输入血细胞
          PPK 模型和贝叶斯方法的药动学参数模拟及剂量预测
          软件/在线平台被开发并得以应用：Java PK for Desktop                 比容（hematocrit，HCT）、白蛋白（albumin，ALB；g/dL）、
                                               ®
                                                              单次给药剂量（mg）、给药间隔（h）、末次服药结束至采血
         （简称“JPKD”）软件具有自定义功能且操作简单，可建
                                                        [5]
          立新的模型公式，是国内应用较广泛的免费离线平台 ；                           的时间（h）、患者已知的稳态血药浓度谷值（cs，μg/L）以
                                                              及是否合并使用地尔硫 和氟康唑（Yes/No），点击中间
          SmartDose是一款基于中国人群PPK模型和参数设计的
          个体化给药决策辅助系统，具有较高的灵活性和可操作                            的箭头即可在“Output”栏自动生成该患者的表观清除率
          性 ；NextDose 是一款基于定量药理学和贝叶斯原理进                      （CL/F），在“Estimate”栏输入计划调整的给药剂量和给
            [6]
          行个体化给药剂量预测的 TDM 辅助工具                 [7―8] 。文献报     药间隔，即可预测调整给药剂量后他克莫司的血药浓
          道，上述3款个体化给药工具对万古霉素血药浓度具有                            度；反之，则可预测其给药剂量。具体操作界面见图1。
          良好的预测能力；也可用于免疫抑制剂（如他克莫司）、                              （2）SmartDose 软 件 ：登 录 SmartDose 应 用 网 站
          抗凝药物（如华法林）、抗癫痫药物（如丙戊酸钠）等的剂                         （http：//smartdose. cn/）或 直 接 使 用 微 信 小 程 序 搜 索
          量预测   [5，9] 。他克莫司的剂量需要根据患者个体特征、药                   “SmartDose”进入个体化给药界面；在患者列表页面中，
          物药动学特征及药物相互作用等因素进行调整，以确保                            按照系统提示输入其基本信息，如体重、年龄、性别，并
          在维持免疫抑制作用的同时最大限度地减少不良反应                             选择患者类型[普通成年人（含老年人）、新生儿、儿童、
          和排斥反应的发生，因此，在肾移植患者中，使用JPKD、                         神经外科患者]和药物名称；然后，输入计算参数，包括
          SmartDose、NextDose 等工具来预测他克莫司剂量及血                   HCT、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、移
          药浓度是必要的，但这些工具的准确性尚缺乏科学评                             植时间、给药间隔、设定目标浓度，即可得到推荐的他克
          估。为此，本研究拟评估 JPKD、SmartDose、NextDose 3               莫司剂量，并可进一步生成该患者的预测血药浓度曲线
          款个体化给药工具用于预测肾移植患者术后他克莫司                             图；同时，根据患者的血药浓度变化规律，可预测其他克
          给药剂量和血药浓度的能力，并分析其影响因素，为临                            莫司的稳态血药浓度谷值。具体操作界面见图2。


          · 3024 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 24                            中国药房  2024年第35卷第24期
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