Page 140 - 《中国药房》2024年21期

药量、体外-体内释药相关性及制剂的稳定性方面存在 器提高了黄体酮的溶解度以及患者的用药依从性。
不足。
7 黄体酮的共晶增溶
共晶技术是一种广泛应用于药物领域的新型技
术 。药物共晶是指药物活性成分与共晶配体在氢键
[33]
或其他非共价键的作用下，以一定化学计量比结合而成
的一种新的固体形态，将药物制备成共晶形式可以改善
[34]
药物的溶解度和渗透性 。
[35]
徐敏 将黄体酮与小分子配体 4-氟苯甲酸（4-fluo‐
robenzoic acid，4-FBA）、2-羟基-6-萘甲酸（2-hydroxy-6-
naphthoic acid，2-H-6-NA）通过溶液结晶法成功地合成
了 2 种黄体酮药物共晶——PRO·4-FBA·0.5H2O、PRO·
2-H-6-NA（其中，PRO 表示黄体酮），使黄体酮的溶解度
分别提高了1.95、1.62倍，且黄体酮的口服生物利用度得
[36]
到明显改善。石文博等 采用溶剂挥发法制备了黄体
酮-2-氯-4-硝基苯胺（chrolo-4-nitroaniline，CNA）共晶，并
对黄体酮-CNA共晶与黄体酮原料药、黄体酮和CNA物
理混合物之间的溶出率进行了比较。结果显示，黄体
酮-CNA 共晶的溶出率较黄体酮原料药提高了 1 倍以
上，较黄体酮和 CNA 的物理混合物有所提高。Xu 等
通过乙酸乙酯辅助研磨，设计并制备了6个黄体酮与氮
杂环化合物（2，6-二氨基吡啶、异烟酰胺、4-氨基吡啶、氨
基吡嗪、吡啶酰胺和吡嗪酰胺）的共晶，结果表明，所有
共晶在水中的溶解度均比游离黄体酮高，尤以黄体酮-
吡嗪酰胺共晶的溶解度最高（比游离黄体酮增加了
约6倍）。
8 黄体酮的3D打印增溶
3D 打印技术又称为增材制造技术，是一种基于数
字化模型构建的化学材料快速成型技术。在药物制剂
领域，3D打印已开始作为新型制剂方式受到重视。
[38]
Koutsamanis 等 通过引入一种新型的不可生物降
解的材料——聚酯型热塑性弹性体（polyester-based
thermoplastic elastomer，TPC），即一种含有交替半结晶
聚对苯二甲酸丁二醇酯硬链段和聚醚对苯二甲酸酯无
定形软链段的线型嵌段共聚物，首次考察了黄体酮和
TPC 之间的相互作用以及 TPC 的药物释放特性等。该
研究通过力学、流变学和热分析详细描述了 TPC 的 3D
打印性能，并发现其溶解度优于传统聚合物乙烯-醋酸
乙烯共聚物（ethylene vinyl acetate copolymer，EVA）——
黄体酮在 TPC 中的溶解度与相同实验条件下在 EVA 9
和 EVA 28 中的溶解度相比，分别提高了 4.2、1.4 倍。这
是因为与EVA 9和EVA 28相比，TPC的非晶相体积分数
更高，使聚合物基质的体积更大，从而使药物分子更容
易溶解。该研究利用3D打印技术制备出的黄体酮节育
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作为一种新兴的快速成型技术，3D 打印在制备患
者个性化药物方面具有很大的潜力，很好地解决了复杂
的给药方案及特殊患者群体的用药需求，但该技术在制
备技术、材料选择、质量监管等方面仍面临诸多挑战。
9 结语
目前，黄体酮已上市的制剂大多为传统剂型[胶囊
剂、胶丸、注射剂（油性）、栓剂等]，这些制剂存在药物溶
解度小、疗效较差、不良反应多、患者依从性低等缺点。
因此，应用固体分散体技术、包合技术、微粉化、纳米化、
脂质体技术、自乳化、共晶技术、3D 打印等药物制剂新
技术对传统剂型进行改良非常必要，这也是未来发展的
必然趋势。
尽管黄体酮增溶制剂技术发展迅速，但是目前实际
能应用到临床上的药品种类并不多，这说明此类制剂仍
存在一些问题。比如，药物共晶在体内的吸收机制不明
确、过饱和状态不稳定，且仍处于临床前生物研究阶段；
脂质体、纳米粒等药物递送系统存在工艺复杂、载药量
低、量产困难等问题；3D 打印技术尚处于实验探索阶
[37] 段，临床应用报道有限等。因此，将这些新型制剂安全、
有效地应用于临床还需进行进一步深入的研究。
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中国药房 2024年第35卷第21期