Page 135 - 《中国药房》2024年11期
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的药物治疗，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。化疗是                           （ADP-核糖）聚合酶酶原的表达上调，细胞周期蛋白 D1
          TNBC的常规治疗手段之一，但骨髓抑制和耐药性等问                          和细胞周期蛋白 B1 的表达减少。由此可知，白藜芦醇
          题限制了化疗等传统治疗手段在TNBC中的治疗效果。                          可通过诱导乳腺癌细胞凋亡、阻滞细胞周期，来展现良
          因此，需要开发其他治疗手段或辅助疗法以提高乳腺癌                           好的抗癌活性。
          的治疗效果。                                             1.1.2 调控自噬
              白藜芦醇是一种在葡萄、浆果等植物中大量存在的                             自噬是细胞自我降解的过程，通过包裹受损或老化
          二苯乙烯类似物。白藜芦醇以反式和顺式异构体存在，                           的细胞成分形成自噬体，并分解为基本分子，以维持细
          其中反式异构体由于具有较高的稳定性和生物活性，被                           胞内环境。自噬在癌症发展中是一把双刃剑。已有研
          认为是白藜芦醇抗癌的主要成分；而其顺式异构体由于                           究发现，白藜芦醇可通过增加沉默信息调节蛋白3和磷
          结构和活性不稳定，所以研究较少。已有研究发现，白                           酸化 AMP 活化蛋白激酶的表达上调 4T1 细胞和异种移
          藜芦醇可通过多种途径干预乳腺癌的发生和发展，包括                           植小鼠的自噬相关基因和蛋白水平，并诱导自噬体的形
          诱导自噬、抑制糖酵解以及调节肿瘤微环境等。综合来                           成，从而发挥抗癌作用；而使用自噬阻断剂 3-甲基腺嘌
          看，白藜芦醇在对抗乳腺癌发生和发展中具有潜在的多                           呤或敲降自噬效应蛋白 1 可消除白藜芦醇的抗癌作
                                                               [8]
          效性，可能成为未来乳腺癌治疗的重要组成部分。本文                           用 。在 MDA-MB-231 TNBC 细胞中，白藜芦醇也可通
                                                                                                           [9]
          围绕白藜芦醇干预乳腺癌的作用机制和逆转乳腺癌细                            过调控 AMP 活化蛋白激酶信号通路诱导细胞自噬 。
          胞的治疗耐受性，介绍了白藜芦醇通过诱导乳腺癌细胞                           在压力条件下（如营养不足、缺氧或治疗压力），癌细胞
          凋亡、阻滞细胞周期以及调控自噬和糖酵解等方式干预                           可利用自噬作为生存机制，分解并利用自身细胞成分，
          乳腺癌发展，并逆转乳腺癌对化疗和放疗耐受性的研究                           维持能量平衡和生存，而自噬是播散性休眠乳腺癌细胞
          进展。此外，本文还讨论了白藜芦醇在乳腺癌预防方面                           存活的关键。因此，抑制休眠乳腺癌细胞中的自噬通路
          的临床试验现状，以期为推动白藜芦醇在乳腺癌治疗和                           会促进损坏的线粒体和ROS积累，进而诱导乳腺癌细胞
                                                                 [10]
          预防领域的应用和发展提供参考。                                    凋亡 。白藜芦醇与雷帕霉素联合治疗可同时防止蛋
          1 白藜芦醇干预乳腺癌发展的作用机制                                 白激酶 B 激活和自噬的上调，从而诱导乳腺癌细胞凋
                                                               [11]
          1.1 白藜芦醇削弱乳腺癌细胞的增殖和存活能力                            亡 。由此可知，在不同的微环境下，白藜芦醇可通过
          1.1.1 诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期                                调控自噬，发挥抑制乳腺癌发展的作用。
              肿瘤细胞群数量扩大的能力不仅取决于细胞增殖                          1.1.3 抑制糖酵解
          率，还取决于细胞凋亡率。肿瘤细胞会进化出多种策略                               瓦氏效应理论认为，癌细胞更倾向于利用糖酵解途
          来限制或规避细胞凋亡。已有研究发现，白藜芦醇处理                           径产生能量以满足快速生长和增殖的需求，而增加乳腺
                                                                                           [12]
          小鼠乳腺癌细胞 4T1 后，可诱导细胞凋亡，并将细胞周                        癌细胞的糖酵解可促进癌症的发展 。6-磷酸果糖激酶
                      [3]
          期阻滞在 S 期 。在 MDA-MB-231 和 BT-549 TNBC 细             1（6-phosphofructokinase，PFK）是糖酵解途径中的一个
          胞中，白藜芦醇可增强B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma                  关键酶，其活性与细胞的葡萄糖消耗量直接相关。白藜
          2，Bcl-2）抑制剂诱导的细胞凋亡作用 。白藜芦醇处理                       芦醇可通过促进 PFK 从完全活跃的四聚体解离成活性
                                          [4]
          MDA-MB-231 TNBC细胞后，以剂量依赖性的方式抑制                     较低的二聚体，直接抑制 PFK 活性，从而抑制癌细胞的
                                                                                     [13]
          了DNA聚合酶δ催化亚基1 mRNA和蛋白的表达，进而                        糖降解，降低癌细胞的活力 。白藜芦醇在糖酵解中的
          使得一系列抗凋亡蛋白[包括聚（ADP-核糖）聚合酶1、增                       作用及其对乳腺癌细胞增殖的影响机制仍待进一步
          殖细胞核抗原和Bcl-2等]表达下调，同时使得凋亡效应                        探索。
          蛋白[如裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶1和裂解的胱天蛋                        1.2 白藜芦醇调节肿瘤微环境
                                                    [5]
          白酶 3（caspase-3）]表达增加，最终诱导细胞凋亡 。白                       肿瘤微环境是指由肿瘤细胞周围的细胞、分子和细
          藜芦醇还可与褪黑素协同诱导人乳腺癌细胞 MCF-7 凋                        胞外组分构成的复杂生态系统。肿瘤微环境通过相互
            [6]
          亡 。白藜芦醇与索拉非尼联合应用也可增强MCF-7细                         作用、信号转导和细胞间通讯，为肿瘤提供生存和生长
          胞的凋亡 ，相较于单药治疗，联合治疗可使细胞内活性                          的支持，同时也影响着免疫反应、血管生成和药物抵抗
                  [7]
          氧（reactive oxygen species，ROS）水平、肿瘤蛋白53表达          等多个方面。白藜芦醇是一种天然抗氧化剂，可在缺氧
          水平和 Bcl-2 相关 X 蛋白/Bcl-2 以及线粒体膜电位的降                 环境下上调抗氧化相关基因（如超氧化物歧化酶 3 和
          低幅度更大，凋亡蛋白酶激活因子 1、切割型 caspase-9                    FAM213B）表达，提高过氧化氢酶活性和烟酰胺腺嘌呤
         （cleaved  caspase-9）、cleaved  caspase-3 和 裂 解 的 聚   二核苷酸水平，从而导致还原性细胞微环境，引发癌细


          中国药房  2024年第35卷第11期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 11    · 1409 ·
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