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胞死亡 。多项研究表明，白藜芦醇可通过调节肿瘤微                            2 白藜芦醇逆转乳腺癌细胞治疗耐受性
                [9]
          环境中的免疫反应发挥抗肿瘤效果                 [14―15] 。白藜芦醇处      2.1 白藜芦醇逆转乳腺癌细胞的化疗耐药性
                                               +
          理转移性乳腺癌小鼠后，可提高其肺部CD8  T细胞的细                             乳腺癌获得性耐药是指乳腺癌患者暴露于特定化
          胞毒性和Ⅰ型细胞因子γ干扰素以及白细胞介素2的表                            疗药物后逐渐形成的耐药状态，其机制包括细胞抵抗和
                                               +
                                  +
          达水平，这可能与肺部 CD8  T 细胞和 CD4  T 细胞中程                   非细胞抵抗，涉及多种因素，如肿瘤微环境、药物外排蛋
                                     [14]
          序性死亡蛋白-1表达下调有关 。除此之外，白藜芦醇                           白、特定酶活性或药物作用靶点的改变，细胞特定程序
          还可将乳腺癌小鼠肺部的巨噬细胞转化为具有抗肿瘤                             的变化等。已有研究发现，白藜芦醇可通过靶向微小核
          作用 M1 表型，从而提高其抗肿瘤免疫力                [15―16] 。白藜芦    糖核酸（microRNA，miR）-122-5p 调节抗凋亡蛋白 Bcl-2

          醇与姜黄素、槲皮素联合治疗乳腺癌小鼠时，可增加肿                            和细胞周期依赖性激酶的表达水平，从而增强阿霉素耐
          瘤微环境中T细胞的聚集，减少中性粒细胞和巨噬细胞                            药 MCF-7 细胞的化疗敏感性 。白藜芦醇亦可通过升
                                                                                       [25]
          的聚集，并抑制肿瘤浸润淋巴细胞向免疫抑制细胞亚群                            高阿霉素耐药 MCF-7 细胞中 miR-519c 水平，抑制 ATP
                          +
          的发展，包括 CD4  T 细胞向 T 辅助 2 型、肿瘤相关中性                   结合盒转运蛋白 G2 和核糖核酸结合蛋白的表达，从而
          粒细胞向 N2 型以及肿瘤相关巨噬细胞向 M2 型的发                         发挥逆转耐药作用 。除此之外，白藜芦醇还可通过抑
                                                                              [26]
            [17]
          展 。由此可见，白藜芦醇既可作为抗氧化剂诱导癌细                            制乳腺癌细胞的上皮-间质转化并调节 Sir2 样蛋白 1 与
          胞死亡，又可通过调节肿瘤微环境中的免疫反应来抑制                            β-连环蛋白之间的相关性，增强乳腺癌细胞对阿霉素的
          肿瘤生长和转移。                                            协同敏感性 。由此可知，白藜芦醇在增强乳腺癌细胞
                                                                        [27]
          1.3 白藜芦醇抑制乳腺癌细胞侵袭和转移                                对阿霉素的敏感性方面发挥了积极作用。
              基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）         2.2 白藜芦醇增强乳腺癌细胞放疗敏感性
          能够通过降解细胞外基质，促进肿瘤的侵袭和转移。已                                放疗是乳腺癌治疗最重要的方法之一。然而，该方
          有研究发现，MMP-10和MMP-3的表达水平在乳腺癌患                        法的有效性受到辐射抗性的限制。已有研究发现，白藜
          者中升高，因此其可作为乳腺癌的诊断因子 。降低                             芦醇和电离辐射联合使用可引起 MCF-7 细胞的抗氧化
                                                  [18]
          MMP-1 表达水平有利于预防乳腺癌细胞的转移和侵                           酶活性显著下降、ROS 积累，从而增强电离辐射的治疗
            [19]
          袭 。降低MMP-2和MMP-9等MMPs的表达水平可诱                        效果 。白藜芦醇还可以显著减少5-氟尿嘧啶联合γ射
                                                                  [28]
                          [20]
          导乳腺癌细胞凋亡 。由此可见，对于阻断 MMPs 活性                         线干预的 MCF-7 细胞的菌落数，是 MCF-7 细胞的潜在
          药物的研发和应用可能有助于抑制乳腺癌的发展和转                             放射增敏剂     [29―30] 。
          移，这为乳腺癌的治疗提供了新的策略。                                      综上所述，白藜芦醇可通过逆转化疗耐药和增强化
              转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-       疗、放疗敏感性来发挥抗乳腺癌作用。
          β）可促进MMP-2、MMP-9的表达，参与膜降解 。抑制                       3 白藜芦醇与乳腺癌相关的临床试验
                                                  [21]
          TGF- β1 表 达 可 降 低 MMP-2、MMP-9 和 MMP-12 的                尽管针对白藜芦醇在乳腺癌中的应用已有多项实
          mRNA 和蛋白表达水平，且能显著抑制 N-钙黏蛋白、波                        验和临床前研究，但其临床研究数量有限，目前的临床
          形蛋白和蜗牛家族转录抑制因子的蛋白表达，从而抑制                            试验主要探索白藜芦醇在预防癌症发生中的作用。一
          癌细胞的迁移和侵袭 。已有研究发现，白藜芦醇可上                            项临床研究发现，40 名健康志愿者连续 29 d 每天摄入
                            [22]
          调上皮型钙黏蛋白的表达，抑制波形蛋白的表达，通过                            0.5、1.0、2.5或5.0 g白藜芦醇后，其血中胰岛素样生长因
          抑制上皮-间质转化途径抑制MDA-MB-231 TNBC细胞                      子1与胰岛素样生长因子结合蛋白3的表达水平均较摄
          的侵袭和迁移       [23―24] 。白藜芦醇能够调节 MDA-MB-231           入白藜芦醇前显著下降，尤其在2.5 g剂量时下降得最为
          TNBC 细胞中多个关键蛋白的表达水平，包括抑制                            明显；胰岛素样生长因子1与胰岛素样生长因子结合蛋
          MMP-2、MMP-9、纤连蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、磷酸化                      白 3 水平的降低可能有助于增强癌症的化学预防活
          磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶B等表达和上调E-                          性 。另有一项研究对 39 名具有较高乳腺癌发病风险
                                                                [31]
          钙黏蛋白的表达，从而降低MDA-MB-231 TNBC细胞的                      的女性志愿者进行为期12周不同剂量（5、50 mg）的白藜
          侵袭性，并在TNBC小鼠模型中通过提升局部抗肿瘤免                           芦醇治疗，结果发现，白藜芦醇可下调前列腺素 E2的表
                                                                                                        [32]
          疫力来抑制 TNBC 的肺转移 。由此可见，白藜芦醇通                         达，从而减少Ras抑癌基因家族成员1α的甲基化 。但
                                  [14]
          过抑制MMPs和TGF-β的表达，有效遏制了乳腺癌细胞                         目前白藜芦醇的临床试验数量仍十分有限，仅小样本规
          的侵袭和迁移，从而具备干预乳腺癌转移的潜力。                              模的临床试验可能导致结果的统计意义有限，并且难以


          · 1410 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 11                            中国药房  2024年第35卷第11期
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