Page 130 - 《中国药房》2024年11期
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临床治疗以手术切除、化学药物治疗、放射治疗、靶向治 2.2 促进肺癌细胞自噬
疗、免疫治疗为主，但是这些治疗手段存在术后复发率 p53 信号通路可通过调控上下游靶点活性，如调控
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高、副作用多、经济负担重等不足 。 环磷酸腺苷反应蛋白激酶（自噬正性调节因子）、哺乳动
p53信号通路与肺癌发生发展的分子生物学机制密 物雷帕霉素靶蛋白（自噬负性调节因子）和ATG、Beclin-1
切相关，研究发现，激活p53信号通路可调控肿瘤细胞周 基因活性，干预细胞自噬进程，从而诱导肺癌细胞凋亡、
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期、促进细胞凋亡及自噬等 ，因此该通路被众多研究者 抑制肿瘤生长 [11―13] 。
视为肺癌靶向治疗的潜在靶点之一。中西医结合治疗 2.3 阻滞肺癌细胞周期
在减轻西医治疗的不良反应、提高患者免疫力、延长患 p53 信号通路可通过 p53-p21-DREAM-E2F/CHR 途
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者生存期等方面效果显著 ，中医药也凭借其可改善肺 径和 p53-p21-RB 途径阻滞肺癌细胞周期 。另外，p53
癌患者预后并增效减毒的优势广受关注，已有较多研究 信号通路还可通过与多克隆抗体 14-3-3 sigma、生长抑
深入探讨了中药通过调控p53信号通路治疗肺癌的可行 制和 DNA 损伤诱导 45 蛋白作用，阻滞癌细胞 G2期转
性，为肺癌的防治研究提供了新的思路。基于此，本文 换，从而抑制肺癌细胞增殖、转移 [15―16] 。
将系统总结中药调控p53信号通路干预肺癌的作用机制 2.4 调节肺癌细胞凋亡关键因子
研究进展，以期为肺癌的临床治疗、新药研究及后续机 p53信号通路主要通过内源线粒体途径和外源死亡
制研究提供思路与参考。 受体途径调节胱天蛋白酶（caspase）家族蛋白（如 cas‐
1 p53信号通路概述 pase-3）、Bcl-2 蛋白家族蛋白（如 Bax）、凋亡相关因子
p53信号通路由p53基因及其编码的p53蛋白介导， （factor related apoptosis，Fas）、Fas 配体等凋亡关键因子
其可感知 DNA 突变、损伤等细胞内外异常信号并调控 诱导肺癌细胞凋亡，减缓肺癌发展进程 [17―19] 。
上下游靶点，从调节细胞周期、凋亡、衰老、DNA修复等 2.5 促进肺癌细胞衰老
方面改善细胞代谢和结构异常，从而抑制癌细胞的生长 p53信号通路可通过p53/p21CIP1途径及p16INK4a/
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与扩散 。p53分为野生型和突变型，其中野生型作为肿 Rb 途径促进肺癌细胞衰老 [20―21] 。另有研究表明，p53 信
瘤抑制因子调控 p53 信号通路发挥抑癌作用；生理状态 号通路可通过干预衰老细胞标志物——稳定纤维蛋白
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下，野生型p53经转录、编码产生p53蛋白，细胞内p53蛋 原激活物抑制剂1直接诱导细胞衰老 。
白由鼠双微粒体2（mouse double minute-2，MDM2）及鼠 2.6 诱发肺癌细胞铁死亡
双微粒体 X 进行泛素化修饰，并通过蛋白酶降解，使其 相关研究发现，p53 信号通路可通过抑制溶质载体
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含量维持在较低水平 。但当细胞发生DNA损伤、癌基 家族 7 成员 11 的表达和胱氨酸的摄取，促进亚精胺/精
因异常激活、细胞-基质黏附丧失，或受到缺氧、紫外线 胺-N1-乙酰转移酶1、谷氨酰胺合成酶2、花生四烯酸12-
等内、外源因素刺激时，p53蛋白的泛素化水平就会大幅 脂肪氧化酶和二氢乳清酸脱氢酶的表达，增强肺癌细胞
度下降，累积在细胞核的 p53 蛋白经多种结构修饰后形 对铁死亡的敏感性，促进肺癌细胞死亡 [23―25] 。
成稳固的p53四聚体结构，并与p53反应元件结合，促进 除上述途径外，p53 信号通路还可通过调节肿瘤细
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p21、B 细胞淋巴瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相关 X 胞的代谢稳态及代谢环境 、调控非编码RNA 和癌症
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蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和p53上调凋亡调 干细胞状态 、抑制新生血管形成 等多个途径，抑制肺
控因子等促凋亡基因转录或蛋白表达，从而阻滞细胞周 癌细胞增殖，从而在干预肺癌方面发挥重要作用。
期、促进细胞衰老及凋亡、抑制血管生成等，进而诱导癌 3 中药调控p53信号通路干预肺癌的作用机制
变细胞死亡 [8―9] 。 3.1 中药复方及制剂
2 p53信号通路在肺癌中的作用机制 清金得生片是益气除痰法治疗肺癌的效方之一 。
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p53 被认为是最易出现突变、诱发癌症发生发展的 李修身 通过临床试验、基础实验及网络药理学分析发
基因，而未发生突变的 p53 信号通路具有强大的抑癌功 现，该药可促进 p53、剪切型 caspase-3、细胞色素 C、Bax
能 。p53信号通路作用机制复杂，目前研究发现该通路 等促细胞凋亡蛋白及 mRNA 表达，抑制 Bcl-2 等抑细胞
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常通过以下方式调控肺癌的病理进程。 凋亡蛋白及 mRNA 表达，从而诱导肺癌 A549、H1650 细
2.1 调节修复DNA损伤 胞凋亡，延缓大鼠肿瘤生长。这提示清金得生片可通过
DNA损伤发生时，p53蛋白形成四聚体并表现出转 激活p53信号通路及相关上下游靶点诱导肺癌细胞凋亡
录活性，快速启动核苷酸切除修复和碱基切除修复等多 并抑制肿瘤生长。调气消积汤具有调节气机、软坚散
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种DNA修复途径，识别并切除DNA链上受损碱基及错 结、活血化瘀的功效。梁靓靓等 以调气消积汤灌胃肺
误核苷酸，修复DNA双螺旋结构，防止错误的遗传信息 癌模型大鼠后发现，该汤剂可促进肺癌细胞凋亡，其具
传 递 给 后 代 细 胞 ，从 而 减 少 基 因 突 变 和 癌 症 发 生 体促凋亡机制与抑制突变型 p53 和 Bcl-2 表达有关。补
风险 。 肺通络解毒方具有补肺、通络、解毒的功效。朱寒阳 [33]
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· 1404 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 11 中国药房 2024年第35卷第11期
