Page 106 - 《中国药房》2023年24期

表5 关键词聚类及所包含关键词 中心度较高的文献主要阐述了曲妥珠单抗用于耐药乳腺
序号 频次 中心度 聚类名称 包含关键词 癌治疗的可行性。这表明该领域主要以高效靶向性治疗
0 64 0.78 brain metastases HER2 positive breast cancer；targeted therapy；therapeutic land‐ HER2阳性乳腺癌的药物选择及如何有效克服曲妥珠单
scape 抗耐药为研究基础，未来可在此基础上展开相关研究。
1 59 0.66 EGFR inhibitor gefitinib human epidermal growth factor receptor；gatekeeper T798M
mutation；human serum albumin nanoparticle 3.3 研究热点及发展趋势
2 55 0.60 phase Ⅱ study signaling pathway；early stage；metastatic breast cancer 3.3.1 HER2阳性乳腺癌治疗药物研究
3 43 0.72 systematic review tyrosine kinase inhibitor；systematic review；advanced HER2 TKIs因较小的分子量和较强的靶向性，可穿过血脑
positive breast
4 43 0.71 drug resistance clinical significance；real-world retrospective；targeted therapy 屏障，被认为是治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移最有效的
[7]
5 37 0.67 human ovarian cancer cell HER2 targeted therapy；pro-apoptotic effect；endogenous poly‐ 药物 。近年来，已有9种靶向治疗HER2阳性乳腺癌的
clonal 新型药物获批上市，包括单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥
6 28 0.79 metastatic microenvironment beta-expressing astrocyte；molecular mechanism；syngeneic 珠单抗、马吉妥昔单抗）、TKIs（奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯
model
7 19 0.87 cancer therapy position statement；cancer patient；effective secondary target 替尼、图卡替尼）、抗体药物偶联物（T-DM1、DS-8201），
8 17 0.74 therapeutic ER beta ERs classification；histological subtype；lung adenocarcinoma HER2疫苗等其他靶向药物也已进入临床测试阶段。
9 17 0.90 IL-2 fusion protein HER2 overexpressing tumor cell；downstream signaling path‐ TKIs 作为靶向 EGFR 胞内激酶域的小分子靶向药
way；targeting epidermal；growth factor 物，其耐药性与胞内点突变破坏了药物与靶点的结合有
10 12 0.84 HER family receptor protein-tyrosine kinases；angiogenesis inhibitors cardio-
toxicity；drug cardiotoxicity 关。与靶向 EGFR 胞外的大分子靶向药物（单克隆抗
体、抗体药物偶联物）相比，针对胞内的点突变更有利于
[9]
新药的开发 。例如，2020 年获批上市的图卡替尼对
HER2 具有高度选择性，可通过阻滞 HER2/磷脂酰肌醇
激酶/蛋白激酶B信号传导而改善耐药，为后续HER2阳
[10]
性乳腺癌的抗耐药研究提供了新的方向 。
3.3.2 TKIs作用受体的研究
HER2 是 EGFR/ErbB 家族中唯一无法自身形成配
体的蛋白，需要与其他 HER 家族蛋白形成异源二聚体
（EGFR/HER2 或 HER2/HER3）进而激活下游信号。Bai
[11]
等 发现，EGFR/HER2复合物可增加EGFR在细胞表面
的滞留时间，抵御其活化后的迅速内吞和降解。这一独特
属性使HER2在过表达时增强了下游信号，促进了细胞的
生长和增殖，进而引发肿瘤。TKIs可进入细胞内，直接作
用于HER2胞内，干扰三磷酸腺苷结合并阻止激酶的自身
磷酸化，从而阻断异常的信号传导，产生抑瘤效果。
3.3.3 TKIs作用机制研究
图10 突现强度排名前25位的突现关键词
TKIs通过直接抑制HER2胞内的TKs活性、阻止下
3 讨论 游信号转导而发挥抗肿瘤作用 。肿瘤微环境是由非
[12]
3.1 研究现状 恶性细胞包围肿瘤细胞所组成的高度结构化的生态系
本研究结果表明，TKIs治疗HER2阳性乳腺癌的发 统，共同嵌入到发生变化的细胞外基质内，在调节免疫
文量大体上呈逐年上升趋势，美国居首位；我国发文量 方面具有重要的作用。肿瘤微环境细胞及其分泌分子
居第2位，但中心度不高，表明我国仍需加强与国际的交 被认为是肿瘤发生过程中的潜在治疗靶点，未来可由此
流合作。发文量最多的机构为美国得克萨斯大学安德 设计对抗转移性乳腺癌的新型免疫治疗方案。
森癌症中心，被引频次最多的期刊是美国 Journal of 3.3.4 HER2阳性乳腺癌脑转移研究
Clinical Oncology，发文量最多的作者是来自澳大利亚 有研究显示，乳腺癌患者脑转移的发生率为24.6%，
圣文森特大学医院的Crown，被引量最多的作者是美国 其中7.2%的患者首次确诊时即为脑转移，17.5%的患者
[13]
加州大学洛杉矶分校的Slamon。可见，美国在该领域具 为后期病情恶化进展为脑转移 。在HER2阳性乳腺癌
有较为深远的影响力。 患者中，高达 34% 的患者会发生脑转移 。Parsai 等 [15]
[14]
3.2 研究的基础知识 发现，拉帕替尼联合立体定向放射治疗，对局部脑转移
[16]
共被引频次和中心度较高的文献构成了该领域的 有显著改善作用；Morikawa 等 发现，与卡培他滨联合
研究基础。本研究结果显示，共被引频次较高的文献主 用药相比，单药高剂量TKIs可进一步减轻心脏毒性并对
要论述了药物联用或将药物与多种辅助治疗联用的效 乳腺癌脑转移有显著疗效，特别是单药活性更强的新型
[17]
果，从而筛选出高效特异的HER2阳性乳腺癌治疗手段； TKIs；Hurvitz 等 发现，拉帕替尼+依维莫司+卡培他滨

· 3040 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 24 中国药房 2023年第34卷第24期